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Atrial Natriuretic Peptide 유사체에 의한 무마취 가토 신장기능의 변화
최병수(Byung Soo Choi),문금복(Jin Fu Wen),김화(Hua Jin),김선희(Suhn Hee Kim),강남부(Nam Poo Kang),조경우(Kyung Woo Cho) 대한신장학회 2002 Kidney Research and Clinical Practice Vol.21 No.1
목 적 : ANP는 이뇨와 Na^+ 배설 증가 효과 이외에도 혈관 평활근의 이완^9))과 renin 및 aldosterone 등의 분비를 억제함^10), 11)이 일찍이 알려졌다. 약물의 작용을 이해하고 생물학적 활성을 갖는 새로운 유사체를 찾는데는 화학 구조와 생물학적 활성간의 상호 관계에 대한 지식이 필요한데 ANP의 신장 효과에서는 그 보고가 일치하지 않다. 이 연구는 ANP의 화학구조와 신장 생리적 효과와의 관계를 구명하기 위한 것이다. 방 법 : ANP와 ANP의 C- 말단과 N- 말단 부분의 몇 개 아미노산이 탈락된 ANP 유사체를 ANP와 ANP의 C- 및 N- 말단의 아미노산이 탈락된 ?티드, 즉, atriopeptin Ⅲ [APⅢ, rANP- (5- 28), hANP - (7- 28)], APⅢ의 C- 말단 아미노산이 탈락된 APⅡ (rANP - (5- 27)과 API (rANP- (5- 25), 그리고 환상 구조가 풀린 hANP- (7- 28)과 hANP - (13- 28) 등 무마취 가토의 신동맥내 투여하여 나타나는 신장 기능 및 r enin 분비율의 변화를 비교 분석하였다. 결 과 : ANP 12번 아미노산이 상이한 28개 아미노산의 α- human ANP - (1- 28)(hANP )와 rat - ANP-(1- 28)(rANP) 투여에 의한 요량, 신혈류량, 사구체 여과율, Na^+ 배설량, Na^+ 분획 배설량, K^+ 배설량, Cl^- 배설량과 유리 수분 배설량의 증가 효과는 서로 유사하였다. ANP N- 말단 아미노산 4개가 탈락된 APⅡ [rANP - (5- 28)]의 요량, 신혈류 역학적 지표, Na+ 배설량, K^+ 배설량, Cl^- 배설량과 유리 수분 배설량의 증가 효과는 hANP와 rANP 보다는 약하며, N- 말단 6개 아미노산이 탈락된 hANP - (7- 28)의 요량, 신혈류 역학적 지표와 전해질 배설량 증가 효과와는 유사하였다. ANP C- 말단 아미노산 한개가 탈락된 APⅡ[rANP - (5- 27)]의 요량, 신혈류 역학적 지표와 전해질 배설량 증가 효과는 APⅢ의 신장 효과와 비교하여 더 강력하였으며, C- 말단의 아미노산 3개가 탈락된 API은 가토에서 신장 효과가 관찰되지 않았다. ANP N- 말단 부분의 아미노산이 탈락되고 disulfide 결합에 의한 환상구조가 파괴된 ANP - (13- 28)과 ANP -(18- 28)은 신장 효과가 관찰되지 않았다. hANP, rANP와 APIII는 active renin secretion rate는 감소시키고 inactive renin secretion rate는 증가시켰다. 결 론 : 이상의 연구 결과는 ANP가 이뇨 및 Na+ 배설 증가를 나타내는데는 ANP의 disulfide 결합과 C- 말단 부위 아미노산의 존재가 중요함을 암시하는 것이다. Background : Atrial cardiomyocytes synthesize, store and release atrial natriuretic peptide(ANP ) which has potent physiological effects, including natriuresis, diuresis, relaxation of vascular smooth muscle and inhibition of aldosterone and renin secretion. A family of atrial peptides are derived from a precursor proANP. However, the structure-activity relationship of several C-terminal ANPs are not yet well documented. Methods : The effects of structural difference of ANP analogs on the renal function were studied with a sensitive and reproducible bioassay using intrarenal arterial infusion in unanesthetized rabbits. Results : Rat ANP-(1-28)(rANP, 12-Ile), a-human ANP-(1-28)(hANP, 12-Met ), atriopeptin Ⅲ [APⅢ, rANP-(5-28)], atriopeptin Ⅱ[APⅡ, rANP-(5-27)], atriopeptin Ⅰ[APⅠ, rANP-(5-25)], a-human ANP-(7-28)[hANP-(7-28)], and ANP fragments (13-28) [ANP-(13-28)] and (17-28)[ANP-(17-28)] were infused into left renal artery. No significant differences were observed between rANP and hANP . Diuretic and natriuretic activities of APⅢ were significantly lower than those of rANP and hANP, but were similar to those of hANP-(7-28). Diuretic and natriuretic effects of APⅡ were similar to rANP and hANP in terms of peak responses. Duration of the effects of APⅡ were longer than those of rANP and hANP . No significant changes were observed by infusions of API, and ANP fragments, ANP-(13-28) and ANP-(17-28). rANP, hANP and APⅢ decreased active but increased inactive renin secretion. Conclusion : T hese data suggest that substitution of isoleucine to methionine at 12 position of ANP does not affect the renal effects of ANP and that disulfide bond and C-terminal segment of ANP are important for the possession of natriuretic and diuretic activities.
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가토 신장기능에 미치는 K+ 통로 개구제 WAY120491의 영향
손수창 ( Soo Chang Son ),문금복 ( Jin Fu Wen ),이단 ( Dan Li ),김선희 ( Suhn Hee Kim ),조경우 ( Kyung Woo Cho ) 대한신장학회 2003 Kidney Research and Clinical Practice Vol.22 No.1
목적 : 이 연구는 K^+ 통로 개구제(channel opener)가 신장기능에 미치는 영향을 구명하고자 한 것이다. 방법 : 이 연구에서는 benzopyran 유도체 WAY120491의 신혈류역학적 효과와 신세뇨관의 기능에 미치는 영향을 밝히고자 정상 가토와 신성고혈압 가토 (two-kidney on clip Goldblatt hypertensiv rabbits)에서 일측 신동맥내 약물 투여 방법으로 그 효과를 관찰하였다. 결과 : 정상 가토에서 WAY120491의 신동맥내 투여는 전신혈압의 변화 없이 사구체 여과율과 신혈장류량을 용량 의존적으로 증가시켰다. WAY120491은 요량, 유리수분 배설량, 요중 Na^+ 및 K^+ 배설량을 용량 의존적으로 증가시켰다. 소량의 glibenclamide 투여는 WAY120491의 신혈류역학적 효과와 요량 및 유리수분 배설량 증가 효과를 효과적으로 차단하였다. 이때 요중 Na^+ 배설 증가 효과는 glibenclamide에 의하여 차단되지 않았다. 신성고혈압 가토에서 WAY120491은 대조군과 정량적으로 차이 없는 신혈ㄹ 역학적 효과와 신세뇨관 효과를 보였으나 WAY120491 투여 중지 후 관찰돤 요량 감소 효과는 신성고혈압 가토에서는 관찰되지 않았다. 결론 : K^+ 통로 개구제인 WAY120491은 신장내 ATP 의존적인 K^+ 통로를 경유하여 사구체 여과율, 신혈장류량, 요량 및 유리수분배설량 그리고 요중 K^+ 와 Na^+ 배설량의 증가를 일으키며, 이러한 효과는 신성고혈압 가토에서도 비슷하게 나타난다. Background : K^+ channel opener has been considered as a vasorelaxing agent working through hyperpolarization of vascular smooth muscle cells. Renal tubules-proximal, thick ascending limb of Henle and cortical collecting duct-are the site of the diversity of the K^+ channel. ATP-sensitive K^+ channel has been observed in the apical membranes of the thick ascending limb of Henle and collecting duct, and basolateral membrane of the proximal tubule. It was also shown that K^+ channel opener increased renal hemodynamics and elicited diuretic and natriuretic effects. Methods : To clarify the renal effects of WAY120491, a K^+ channel opener, experiments were performed in unanesthetized normotensive and renal hypertensive rabbits allowing unilateral renal arterial infusion of agent. Results : Intrarenal arterial infusion (0.13, 0.32 and 0.64 ㎍/kg/min), of WAY120941 increassed C_PAH, C_Cr, urine volume, U_NaV, U_KV and C_H2O, Renal hemodynamic effects and increments of urine volume and free water clearance were complately blocked by glibenclamide (8.2 ㎍/kg/min), while increments of U_NaV and FE_Na were not significantly affected. Fenal hemodynamic and tubular effects of WAY120491 were not significantly different in two-kidney one clip Goldblatt hypertensive rabbits from sham-operated rabbits. Conclusions : These results suggest that WAY120491 elicits renal effects through ATP-sensitive K^+ channel in the renal vasculatures and renal tubules and the renal effects of WAT120491 may not be altered in the hypertension.
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