증례 2 : Na(+) ; 전자간증(Pre-eclampsia)에 동반된 저나트륨혈증

한대석 ( Han Dae Seog ) 대한신장학회 1999 추계학술대회 초록집 Vol.18 No.4

창간사

한대석 ( Han Dae Seog ) 대한신장학회 2001 신장과건강 Vol.1 No.-

당뇨 백서 사구체 및 고농도 포도당으로 자극한 족세포에서 ZO-1의 변화와 안지오텐신 수용체 차단제의 영향

김범석 ( Kim Beom Seog ),허종호 ( Heo Jong Ho ),박형천 ( Park Hyeong Cheon ),강신욱 ( Kang Sin Ug ),최규헌 ( Choe Gyu Heon ),하성규 ( Ha Seong Gyu ),이호영 ( Lee Ho Yeong ),한대석 ( Han Dae Seog ) 대한신장학회 2003 Kidney Research and Clinical Practice Vol.22 No.6

목 적 : 당뇨병성 신증은 임상적으로 단백뇨가 특징적인 소견으로, 최근의 연구에 의하면 당뇨병성 신증을 포함한 대부분의 사구체 질환에 의한 단백뇨는 사구체 여과 장벽의 이상에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 고농노 포도당으로 자극한 배양 족세포와 streptozotocin으로 당뇨가 유발된 백서의 사구체를 이용하여 slit diaphragm과 연관이 있는 세포질 내 단백 중 하나인 zona occludens-1 (ZO-1)의 변화 및 안지오텐신 제 1형 수용체 차단제 (angiotensin Ⅱ type 1 receptor blocker, ARB)의 영향에 대해 알아보고자 하였다. 방 법 : 불멸화 마우스 족세포 (immortalized mouse podocytes)를 정상 포도당 (5.6 mM, NG), Ng^(+) 만니콜 24.4 mM (NG+M), NG+ARB (L-158,809 10^(6)M), 고농도 포도당 (30 mM, HG) 및 HG+ARB로 7일간 자극한 후 ZO-1 mRNA와 단백의 변화를 RT-PCR과 western blot을 이용하여 관찰하였다. 또한, 54마리의 Sprague-Dawley 백서를 대상으로 대조군 (18마리), 당뇨군 (18마리) 및 ARB 투여 당뇨균 (18마리)으로 나눈 후 실험 1,2,3개월에 사구체를 분리하여 RT-PCR과 Western blot을 시행하였으며, 조직에서의 ZO-1 발현은 면역조지화학 염색법을 이용하여 관찰하였다. 결 과 : 7일간 고농도 포도당 배양액으로 배양한 족세포 내의 ZO-1 mRNA와 단백 발현은 정상 포도당으로 배양한 족세포에 비하여 각각 283±22%와 220±12% 증가되었으며 (p<0.01), ARB를 투여한 고농도 포도당 배양액으로 배양한 족세포에서는 고농도 포도당군에서 관찰된 ZO-1 mRNA와 단백 발현의 증가가 각각 73±9%와 64±7% 억제되었다 (p<0.05). 24시간 요단백 배설량은 당뇨균에서 1개월 후 78.7±7.2 ㎎ 72.8±7.2 ㎎, 그리고 3개월 후 90.6±11.3㎎으로 대조군의 1개월 후 23.0±1.5㎎, 2개월 후 23.9±1.2㎎, 및 3개월 후 19.8±3.2 ㎎에 비해 의의있게 증가되었으며 (p<0.01), 이러한 증가는 ARB의 투영에 의해 1개월 후 56.3±6.0 ㎎ 2개월후 52.5±3.6 ㎎ 및 3개월 후 51.6±56.6 ㎎로 의의있게 억제되었다 (p<0.05). 당뇨군에서 사구체 내 ZO-1 mRNA 및 단백 발현은 대조군에 비해 모든 기간에서 의의있게 증가되었으며, 특히 3개월 후에는 각각 234±19%와 216 ±20% 증가되었고 (p<0.01), 이러한 증가는 ARB의 투여로 각각 57±9%와 71±14% 감소하였다 (p<0.05). 면역조직화학 검사상 당뇨군의 사구체에서 대조군에 비해 ZO-1 단백의 발현이 의의있게 증가되었으며, ARB 투여군에서는 당뇨군에 비해 의의있게 억제되었다. 이러한 ZO-1 발현의 변화는 주로 족세포에서 관찰되었다. 결 론 : 이상의 생체내외 실험 결과로부터, 족세포 내의 ZO-1 발현의 변화가 당뇨병성 신증의 초기부터 나타나며, 이러한 변화는 단백뇨의 발생과 연관성이 있을 것으로 생각된다. Background : Diabetic nephropathy (DN) is clinically characterized by persistent proteinuria. The underlying pathologic changes responsible for the nephropathy are the loss of size selective and/or charge seletive properties of the glomerular filtration harrier. Size selectivity is maintained primarily by the slit diaphragm and ZO-1 is one of the basic components of it. However, the precise role of the ZO-1 in the pathogenesis of the glomerular diseases is not fully understood. We investigated the changes of ZO-1 expression in diabetic glomeruli in vivo. We also evaluated the effect of angiotensin Ⅱ type 1 receptor blocker (ARB) on the ZO-1 changes induced by diabetes or high glucose. Methods : To determine the effect of ARB on podocytes ZO-1 protein and mRNA expression, immortalized mouse podocytes were incubated with RPMI medium containing mormal glucose (NG, 5.6mM) or high glucose (HG, 30 mM) with or without ARB (10?? M, L-158,809). For animal studies, rats were injected with diluent (Control, C, n=18) or streptozotocin. The latter were left untreated (DM, n=18) or treated with 1 mg/㎏/day ARB (DM+ARB, n=18). Six rats from each group were sacrificed monthly, and Western blot and RT PCR were performed for ZO-1 with sieved glomeruli. Renal sections were stained for ZO-1 by immunohistochemistry. Results : The ZO-1 mRNA and protein expressions in podocytes exposed to HG conditions were significantly higher than those in podocytes exposed to NG media (p<0.05). ARB treatment inhibited the HG induced increase in ZO-1 mRNA and protein expression by 73% and 64%, respectively (p<0.05). Compared to the C rats (19.8+3.2mg/day), 24 hour urinary protein excretion at 3 month was significantly higher in the DM rats (90.6±11.3 mg/day, p<0.05), and ARB treatment partly reversed the in crease in proteinuria in DM rats (51.6±6.6 mg/day, p<0.05). Glomerular ZO-1 mRNA and protein expressions were also significantly increased in DM than corresponding C at all duration (p<0.05). ARB treatment for 3 months in DM rats inhibited the increase in ZO-1 mRNA and protein expression by 57.5% and 70.6%, respectively (p<0.05). ARB treatment for 3 months significantly ameliorated increased glomerular ZO-1 expression in DM rats as assessed by immunohistochemistry. Conclusion : In conclusion, ZO-1 mRNA and protein expressions were increased in podocytes exposed to HG and in DM glomeruli, and this increment in ZO-1 expression was ameliorated with ARB. Taken together, these data suggest that change of ZO-1 expression in podocytes is implicated in the early changes of diabetic nephropathy and may contribute to the development of proteinuria. (Korean J Nephrol 2003;22(6):632-644)

일반연제 발표 : 복막 투석 환자에서 발생한 경화성 피막성 복막염의 임상적 분석

김범석 ( Kim Beom Seog ),김현진 ( Kim Hyeon Jin ),김형종 ( Kim Hyeong Jong ),최훈영 ( Choe Hun Yeong ),박형천 ( Park Hyeong Cheon ),강신욱 ( Kang Sin Ug ),최규헌 ( Choe Gyu Heon ),하성규 ( Ha Seong Gyu ),한대석 ( Han Dae Seog ) 대한신장학회 2003 춘계학술대회 초록집 Vol.22 No.1

일반연제 발표 : 당뇨 백서 사구체 및 고포당으로 자극한 immortalized mouse podocyte에서 ZO-1 mRNA와 단백 발현의 변화

김범석 ( Kim Beom Seog ),허종호 ( Heo Jong Ho ),강신욱 ( Kang Sin Ug ),최규헌 ( Choe Gyu Heon ),이호영 ( Lee Ho Yeong ),한대석 ( Han Dae Seog ) 대한신장학회 2002 춘계학술대회 초록집 Vol.21 No.1

포스터 발표 : 포스터 연제 ; 일차성 알도스테론증에 동반된 만성신부전 1예

김용수 ( Kim Yong Su ),김대중 ( Kim Dae Jung ),김주성 ( Kim Ju Seong ),송영수 ( Song Yeong Su ),윤수영 ( Yun Su Yeong ),노현정 ( No Hyeon Jeong ),최규헌 ( Choe Gyu Heon ),이호영 ( Lee Ho Yeong ),한대석 ( Han Dae Seog ),정현주 ( Je 대한신장학회 2000 춘계학술대회 초록집 Vol.19 No.2

만성 사구체 신염 환자에서 안지오텐신 수용체 차단제 투여가 요중 TGF-β1에 미치는 효과

박형천 ( Park Hyeong Cheon ),김범석 ( Kim Beom Seog ),최훈영 ( Choe Hun Yeong ),강신욱 ( Kang Sin Ug ),최규헌 ( Choe Gyu Heon ),하성규 ( Ha Seong Gyu ),이호영 ( Lee Ho Yeong ),한대석 ( Han Dae Seog ) 대한신장학회 2004 Kidney Research and Clinical Practice Vol.23 No.2

배 경 : 사구체 신질환애서 TGF-β1의 증가는 세포외기질의 축적을 증가시켜 사구체경화증과 간질의 섬유화를 유발하며 다양한 신질환의 진행을 촉진시킨다. 본 연구에서는 단백뇨가 동반된 비당뇨병성 만성 사구체 신염 환자에서 6개월간의 지속적인 안지오텐신 수용체 차단제 치료에 따른 단백뇨와 TGF-β1 분비 억제 효과 및 요중 T`GF-β1의 임상적 의의를 관찰하고자 하였다. 방 법 : 일일 단백뇨가 1 gm 이상 동반된 비당뇨병성 만성 사구체 신염 활자들을 대상으로losartan 50 ㎎과 100 ㎎을 각각 순차적으로 12주씩 투약하였다. 두 치료 기간 전후로 환자군의 임상적 지표와 혈청 및 요중 TGF-β1 농도를 측정하였고, losartan 투여 24주 후의 요단백 배설 감소 정도에 따라 반응군 (기저 단백뇨에 비해 24주 후 30% 이상 단백뇨가 감소)과 비반응군 (기저 단백뇨에 비해 30% 미만 감소)으로 분류하여 양군의 임상적 특성을 비교하고, 요중 TGF-β1을 포함한 임상적 지표와 losartan에 대한 요단백 감소 반응과의 연관성을 검정하였다. 결 과 : 충 42명의 환자가 치료를 완료하였고, 환자관 모두 치료 전후 혈액생화학적 지표 및 크레아티닌 청소율의 유의한 변화는 없었다. 연구 기간 중 환자군의 혈압이 대부분 목표 혈압 이하로 조절되었으며 요단백 배설 감소 정도에 따른 반응군 (n=31)과 비반응군 (n=11)의 혈압 하강 정도는 비슷하였다. 환자군의 치료 전 요중 TGF-β1 농도는 정상 대조군에 비해 유의하게 높았고, 혈청 TGF-β1 농도는 정상 대조군과 차이가 없었다. 반응군에서 50 ㎎과 100 ㎎의 losartan 치료는 단백뇨 (46%와 64.1%)와 요중 TGF-β1 분비 (29.0%와 45.8%)를 각각 감소시켰으나 (p<0.05), 비반응군에서는 요중 TGF-β1 분비가 초기 12주만 감소 효과가 관찰되었다. 한편 혈청 TGF-β1 농도는 losartan 치료 전후에 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 요중 TGF-β1 농도와 단백뇨 배설 정도 및 크레아티닌 청소율 사이에는 유의한 상관관계가 없었다. 그러나 losartan 치료에 따른 요중 TGF-β1 분비 감소 비율과 단백뇨 감소 비율간에 밀접한 양의 상관관계가 관찰되었다 (r=0.301, p=0.052). 비반응군은 반응군에 비해 고령이었고, 기저 요단백 배설 정도와 요중 TGF-β1 농도가 유의하게 높았으며, losartan 치료에 빠른 요중 TGF-β1 분비 감소 비율이 현저히 작았다. 반응군과 비반응군의 로지스틱 분석 상 기저 요중 TCF-β1 농도가 낮을수록 losartan 치료에 따른 단백뇨 감소 반응이 좋았다. 결 론 : 단백뇨가 동반된 비당뇨병성 만성 사구체 신염 환자에서 요중 TCF-β1 농도는 losartan 치료에 따라 유의하게 감소하였고, 단백뇨 감소 반응군과 비반응군 사이의 임상지표 분석상 기저 요중 TGF-β1 농포는 안지오텐신 수용체 차단제 치료에 따른 요단백 감소 반응을 예견할 수 있는 지표임이 관찰되었다. Background : Urinary TGF-β1 reflects intrarenal TGF-β1 production and is increased in patients with progressive nephropathies. We studied the effects of angiotensin receptor blocker (ARB) on serum and urinary TGF-β1 excretion in chronic glomerulonephritis patients with proteinuria. Also the role of urinary TGF-β1 in ARB induced antiproteinuric responses was evaluated. Methods : Patients with non-diabetic chronic renal disease with proteinuria of 1 g or more were enrolled in this open, prospective study. After four weeks of washout period, the patients received losartan 50 mg daily followed by 100 mg in two treatment periods each lasting 12 weeks. Clinical parameters and urinary indices including proteinuria and urinary TGF-β1 were measured at baseline and after each 12 week treatment period. Results : Among the 42 patients who completed the study, 31 responded to ARB therapy determined as a decrease in proteinuria by 30% (responders), and 11 did not respond (non-responders), ARB treatment controlled blood pressure to a similar degree in both responders and non-responders. Renal function and other biochemical parameters did not change during the study period. Both doses of losartan significantly lowered proteinuria and urinary TGF-β1 excretion in responders (50 mg : 33.4% and 29.0%, 100 mg : 64.1% and 45.8%, respectively, p<0.05). In contrast, non-responders showed no significant reduction in proteinuria and no further decrease in urinary TGF-β1 after 100 mg treatment. Urinary TGF-β1 excretion lacked any correlation between clinical parameters such as proteinuria or renal function. Responders were younger, showed lower baseline proteinuria and urinary TGF-β1 excretion and greater reduction in urinary TGF-β1 excretion after ARB treatment. However, lower baseline urinary TGF-β1 excretion was the only significant predictor of response to ARB therapy. Conclusion : Our data suggest that ARB therapy in nondiabetic proteinuric chronic glomerulonephritis patients reduces proteinuria and urinary TGF-β1 excretion and baseline urinary TGF-β1 excretion may predict antiproteinuric response to ARB therapy. (Korean J Nephrol 2004;23(2):231-240)

포스터 발표 : Carvedilol이 PDGF에 의한 배양된 사람 혈관평활근세포의 증식과 세포내 활성산소족 및 ERK, p38 MAPK에 미치는 영향

박제현 ( Park Je Hyeon ),하헌주 ( Ha Heon Ju ),서지연 ( Seo Ji Yeon ),한대석 ( Han Dae Seog ),김유선 ( Kim Yu Seon ) 대한신장학회 2002 춘계학술대회 초록집 Vol.21 No.1

당뇨병성 신증을 유발한 백서 사구체에서 Inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS)의 변화와 안지오텐신 전환효소 억제제 (ACEI)및 안지오텐신 2 1형 수용체 (AT1) 차단제 (ARB)의 효과

최규헌 ( Choe Gyu Heon ),노현진 ( No Hyeon Jin ),김범석 ( Kim Beom Seog ),강신욱 ( Kang Sin Ug ),한대석 ( Han Dae Seog ),이호영 ( Lee Ho Yeong ) 대한신장학회 2003 Kidney Research and Clinical Practice Vol.22 No.4

목 적 : 당뇨병성 신증을 유발한 동물 모델에서 iNOS 경로의 활성화를 검색하고 ACEI와 ARB의 효과를 알아보고자 본 연구를 수행하였다. 방 법 : Sprague-Dawley rat에 당뇨를 유발한 후 12주에 쥐를 희생하여 사구체의 iNOS mRNA 및 단백 표현을 각각 역전사 중합효소 연쇄반응법 (reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR)과 Western blot 분석법으로 조사하였다. iNOS의 충분한 유도를 위하여 희생 전 4시간에 lipopolysaccharide (LPS:2㎎/㎏) 혹은 vehicle을 복강 내 주사하였으며, ACEI나 ARB를 투여한 당뇨쥐에서는 모두 LPS를 투여하였다. 결 과 : LPS로 자극하지 않은 당뇨쥐에서 iNOS mRNA의 기저 표현은 대조군에 비하여 의의 있게 증가되어 있었으며, 단백의 표현은 증가되는 경향을 보였으나 통계적 유의성은 없었다. LPS로 자극한 경우 당뇨쥐의 iNOS mRNA 표현이 대조군의 약 2.34배, 단백 표현이 약 1.86배로 통계적으로 유의하게 증가되었다. 이러한 iNOS의 증가 현상은 ACEI 및 ARB의 투여에 의하여 의의 있게 억제되었다. 결 론 : 당뇨병성 신증에서 iNOS mRNA 및 단백의 표현이 증가됨을 관찰하였으며, ATI을 통한 안지오텐신Ⅱ (AⅡ)의 작용이 이러한 iNOS의 증가를 매개하는 것으로 사료된다. Background : This study was designed to examine whether iNOS pathway is pathologically altered in experimental diabetic nephropathy and whether therapy with ACE inhibitor (imidapril : I) or angiotensin Ⅱ type 1 receptor (ATI) blocker (L-158,809 : L)ameliorates these changes. Methods : Male SD rats were injected with diluent (control : C) or streptozotocin. Diabetic (D) rats were then randomized to receive vehicle, I (2 ㎎/㎏/d) or (1 ㎎/㎏/d) by gavage. At the end of the 12-week treatment, rats underwent either a 4 hour placebo or an intraperitoneal LPS (2 ㎎/㎏) challenge. Inducible NOS mRNA and protein were measured by RT-PCR and Western blot in isolated glomeruli. Results : Systolic blood pressure and urinary protein excretion increased significantly in D rats compared with C. The basal expression of iNOS mRNA was increas there was no significant difference in the level of protein. Upon LPS stimulation, the iNOS mRNA and protein expression was significantly elevated in D rats. In D rats, this up-regulation of LPS-stimulated iNOS expression was equally ameliorated by both I and L in mRNA and protein levels. Conclusion : LPS-stimulate glomerular iNOS expression was enhanced in diabetic nephropathy, and the activation of angiotensin Ⅱ may play a role in this enfancement. (Korean J Nephrol 2003;22(4):366-373)

Idiopathic Eosinophilic Interstitial Nephritis With Hypocomplementemia and Tubulointerstitial Deposits

홍순원 ( Hong Sun Won ),정현주 ( Jeong Hyeon Ju ),한대석 ( Han Dae Seog ) 대한신장학회 2003 춘계학술대회 초록집 Vol.22 No.1