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만성 골수성 백혈병에 있어서 병기에 따른 bcr-abl mRNA 유형별 출현 빈도와 Polymerase Chain Reaction을 이용한 미세 잔류 백혈병의 증명
한치화,이종욱,진종률,민우성,박종원,김춘추,김동집,김원일,유주연,양일호 대한내과학회 1992 대한내과학회지 Vol.42 No.2
만성 골수성 백형병으로 진단된 48명의 환자와 동일병명으로 동종 골수이식을 받은 7명, 그리고 인터페론치료를 받고 있는 환자들중 혈액학적 관해 상태에 있으며 Ph1 염색체가 음성으로 전환된 7명을 대상으로 하여 말초 또는 골수 단핵세포에 bcr-abl mRNA에 bcr-exon 3가 포함되어 있는지 여부를 60회의 nested cDNA-PCR 방법으로 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 또한 동일한 방법을 사용하여 급성 백혈병(임파구성 19명, 골수성 14명)의 경우에도 M-bcr 유전자와 c-abl 암유전자 사이에 재배열이 있는지를 검토하였다. 1) K562 세포를 이용한 nested cDNA-PCR 검사의 예민도는 2×10²개(0.01%)이었고, ^(32)가 표식된 oligoprobe로 Southern blot 분석을 시행한 결과 특이도 역시 매우 높았다. 2) 만성 골수성 백혈병 환자들에게 발견된 bcr-abl-mRNA의 유형은 splice Ⅰ, Ⅱ 그리고 splice Ⅰ&Ⅱ의 3가지이었다. 급성기 환자들에 있어서 splice Ⅰ의 출현빈도가 62.5%(10명), splice Ⅱ는 25%(4명), splice Ⅰ&Ⅱ는 12.5%(2명)이었으며 만성기에 환자들의 경우는 splice Ⅰ이 56.3%(18명), splice Ⅱ는 34.4%(11명) 그리고 splice Ⅰ&Ⅱ(1명) 형태의 양성 결과 보이고 있으나 2명은 음성으로 나타났다. 동종 골수이식을 받고 2년이상 재발의 증거가 없는 5명은 모두 음성으로 나타났으나 혈액 및 세포유전학적인 재발을 보인 2명은 양성 결과를 보였다. 이들은 모두 인터페론 치료에 의해 관해가 유도되었으며 nested cDNA-PCR결과가 음성으로 전환된 1명은 계속해서 관해상태로 생존하고 있다. 4) 성인용 급성 백혈병 환자들의 경우에도 임파구성은 31.6%(6명), 골수성은 14.3%(2명)가 양성으로 나타났으며, 임상적으로 양성 환자들은 음성 환자들에 비해 예후가 매우 불량하였다. 결론적으로 첫째, nested cDNA-PCR은 만성 골수성 백혈병 세포를 정확하게 증명할 수 있어 기구설비가 잘 갖추어진 곳이며 Ph1염색체검사 대신에 권장할 만한 새로운 검사법이고, 둘째 저자들이 경험한 환자들의 bcr-abl transcript 결과가 기대했던 대로 나타나지는 않았으나 급성기 환자들에서 splice Ⅰ의 출현빈도가 월등히 높았기 때문에 splice Ⅰ이 급성기에 고유한 유전자적 특징일 것으로 추측되며, 특히 splice Ⅰ이 표현되는 만성기 환자들은 splice Ⅰ을 표련하지 않는 경우에 비해 급성기로의 전화기간이 짧은 것이라고 기대되기 때문에 향후 지속적인 추적관찰이 필요하다. Ph1 염색체가 양성인 급성 임파구성 백혈병과 만성 골수성 백혈병 세포의 bcr-abl 유전자로부터 생성된 단백질은 서로 tyrosine kinase 활성 및 세포형질 변환능력에 차이가 있음이 이미 알려져 있으며??, splice Ⅰ의 최종 생성물은 splice Ⅱ에 비해 25개의 아미노산이 더 많음에도 불구하고 기능적 차이에 대한 보고가 없으므로 이와 관련된 기초연구, 즉 "in vitro transfection"이나 "trans-genic mice 모델" 실험들을 진행시켜야 할 것이다. 셋째, bcr-abl mRNA를 대상으로 한 cDNA-PCR검사는 만성 골수성 백혈병 환자들에게 인터페론이나 골수이식 치료를 시행한 후에 치료효과의 판정과 조기재발의 발견 등에 매우 유용하게 이용될 수 있으며, 마지막으로 bcr-abl transcript가 발견된 급성 백혈병 환자들은 Ph1 염색체가 양성인 경우들과 마찬가지로 1차 완전관해 시기에 동종 또는 자가골수이식 등의 보다 적극적인 치료가 필요할 것으로 사료된다. Chronic myelogenous leukemia (CML) can be char-acterized by a new "bcr-abl fusion gene" from which bcr-abl mRNA and protein are generated. It is suggested that this unique protein (P210) is involved in the path-ogenesis of CML. WE designed this study to investigate whether the presence (splice Ⅰ) or absence (splice Ⅱ) of bcr-abl exon 3 in bcr-abl mRNA is related with the disease status of CML (chronic phase vs blast crisis). The bcr-abl mRNA in mononuclear cells rom 48 Philadelphia chromosome positive CML patients were analyzed by the nested PCR (60 rounds). The sensitivity of the test was 2×10² (0.01%). Among the 16 samples obtained in blast crisis, 10 patients had the splice Ⅰ, 4 had the splice Ⅱ, 2 had both the splice Ⅰand splice Ⅱ. Among the 32 samples obtained in chronic phase, 18 contained the splice Ⅰ, Ⅱ contained the splice Ⅱ, 3 contained both the splice Ⅰand splice Ⅱ. Minimal residual leukemia was evaluated in CML Patients after successful allogeneic BMT and IFN ther-apy; In 5 patients who were in disease-free state for more than 2 years after BMT, the bcr-abl mRNAs were not detected. Two relapsed cases after BMT expressed bcr-abl mRNA, but they entered into clinical remission by IFN therapy. Of the 7 patients achieved clinical and cytogenetic remission by continued treatment with IFN, 5 expressed bcr-abl mRNAs. Interestingly, bcr-abl mRNAs were found in 6 of 19 ALL patients and 2 of 14 AML patients. All of the positive cases had poor prognosis. These findings suggest that there is no predication of the specific splice in each phase of CML and IFN cannot totally eradicate leukemic stem cells. Therefore BMT is the only way to cure CML. Additionally, the presence of bcr-abl mRNA could be a bad prognostic fact or in acute leuke-mia.