레바미피드의 열용융압출 및 분무건조 고체분산체 제형에 따른 가용화에 관한 연구 = A Study on the Solubilization of Rebamipide Solid Dispersions Prepared by Hot Melt Extrusion and Spray Drying

국문 초록 (Abstract)

레바미피드 （REB）는 우수한 위점막 보호 및 재생 효과를 지닌 약물로 낮은 수용해도로 인해 생체이용률이 낮아 치료효과가 제한적이다. 본 연구는 REB의 수용해도를 개선함으로써 생체이용률을 개선하기 위해 열용융압출법 （HME）과 분무건조법 （SD）을 이용하여 REB의 생체이용률을 개선 시키는 새로운 제형을 개발하는데 중점을 두었다. 두 공정을 통해 개발한 REB 제형은 꽤 큰 차이를 나타내었다. 수용해도 개선의 경우 HME로 제조한 REB 고체분산체 （REB-HME）는 최대 19배, SD로 제조한 REB 고체분산체 （REB-SD）는 최대 35배로 REB-SD가 우세하였다. 제형화의 측면에서 비교하여보면, 제조된 고체분산체의 흐름성은 REB-HME가 더 우수하였으나 타정성은 REB-SD가 우수하였다. 용출의 경우 친수성 고분자인 히프로멜로오스 메틸셀룰로오스 （HPMC）의 영향으로 REB-HME 및 REB-SD 모두 14시간의 서방화 용출을 나타내었다. 종합적으로 SD로 제조된 REB-SD는 가용화 효과 측면에서 우수한 성능을 보이지만, HME는 공정 속도가 빠르고 용매가 필요없으며 스케일 업이 용이한 장점을 통해 산업화 적용성 측면에서 더 적합한 공정으로 판단되었다. 본 연구 결과는 REB 고체분산체 제조시 공정 선택이 가용화 특성뿐아니라 산업적 적용성에 중요한 영향을 미침을 제시하며, 향후 고체분산체 기반 제형 개발을 위한 공정 선택 기준을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Rebamipide （REB） is a drug which have gastric mucosal protective and regenerative effects. However, its therapeutic efficacy is limited due to REB’s low bioavailability caused by poor aqueous solubility. This study is aimed to improve the bioavailability of REB by enhancing its solubility through the development of novel formulations using Hot-Melt Extrusion （HME） and Spray Drying （SD） method. The REB formulations prepared by the two processes exhibited notable differences. In terms of solubility enhancement, the REB solid dispersion prepared by HME （REB-HME） showed up to a 19 times increase, whereas the REB solid dispersion prepared by SD （REB-SD） showed up to a 35 times increase, indicating superior solubilization performance of REB-SD. From a formulation perspective, the prepared solid dispersions exhibited different physical properties: REB-HME showed better flowability, while REB-SD showed superior tabletability. In the dissolution study, both manufactured REB-HME and REB-SD tablet show sustained-release behavior for up to 14 hours due to the influence of the hydroxypropyl methylcellulose （HPMC）. Overall of this study, the REB-SD show it's superior solubilization performance than REB-HME. But the REB-HME show it's suitability for industrial application due to flowability, fast process, absence of organic solvents and processiblity like scale-up and set up. These results suggest the point of choosing manufacturing process for solid dispersions is a crucial point for formulation strategies. In conclusion, this study suggest that the two manufacturing process selection can significantly influences solubilization characteristics and industrial applicability. This study show the two HME and SD Method can be a strategy option of solid dispersion and propose the selection guide for the future development of solid dispersion-based formulations.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 서 론 1
• 1.1. 약물 전달 시스템 2
• 1.1.1. 가용화 시스템 4
• 1.1.1.1. 난용성 약물의 가용화 시스템 개요 5
• 1.1.1.2. 가용화 시스템의 종류 5
• 1.1.1.3. 경구 약물 흡수 개선 전략 6
• 1.1.2. 고체분산체 6
• 1.1.2.1. 고체분산체 기반 가용화 전략 7
• 1.1.2.2. 고체분산체의 공정 및 종류 8
• 1.1.2.3. 고체분산체의 조성 9
• 1.1.2.4. 고체분산체 제조 공정의 중요성 10
• 1.1.3. 고분자 기반 약물 방출 조절 시스템 10
• 1.1.3.1. 약물 방출 약물 전달 시스템의 개념과 필요성 11
• 1.1.3.2. 고분자를 이용한 방출 조절 메커니즘 11
• 1.1.3.3. HPMC의 이중적 역할: 가용화 매트릭스와 방출 조절 14
• 1.1.3.4. 고분자 기반 방출 조절 시스템의 응용 사례 14
• 1.1.4. 경구제 의약품 제형화 기술 15
• 1.1.4.1. 과립화 기술 15
• 1.1.4.2. 습식과립법 16
• 1.1.4.3. 건식과립법 17
• 1.1.4.4. 활택 18
• 1.1.4.5. 타정 18
• 1.2. 이론적 배경 20
• 1.2.1. 레바미피드의 물리화학적 특성 20
• 1.2.2. 약물-고분자 상용성과 무정형 고체분산체 21
• 1.2.3. 무정형화의 열역학적 동역학적 특성 21
• 1.2.4. 제조 공정이 고체분산체 특성에 미치는 영향 22
• 1.2.5. 산업적 공정 선택 관점에서의 고려사항 22
• 1.3. 연구 목표 24
• 1.4. 연구 구성 25
• 1.4.1. 열용융압출법을 이용한 레바미피드 고체분산체 제형 개발 25
• 1.4.2. 분무건조법을 이용한 레바미피드 고체분산체의 제형 개발 25
• 제 2 장 실험 방법 27
• 2.1. 열용융압출법 기반 레바미피드 고체분산체 （REB-HME）의 제형 화 및 특성 평가 27
• 2.1.1. 시약 및 재료 28
• 2.1.2. REB-HME의 제조 28
• 2.1.3. REB-HME의 형태학적 분석 29
• 2.1.4. REB-HME의 구조학적 분석 29
• 2.1.5. REB-HME의 열역학적 및 결정학적 분석 29
• 2.1.6. REB-HME의 용해도 평가 30
• 2.1.7. REB-HME 습식과립 제조 31
• 2.1.8. REB-HME 서방정 제조 31
• 2.1.9. REB-HME 서방정의 용출 평가 32
• 2.2. 분무건조를 이용한 레바미피드 고체분산체 （REB-SD） 34
• 2.2.1. 시약 및 재료 35
• 2.2.2. REB-SD의 제조 35
• 2.2.3. REB-SD의 형태학적 분석 36
• 2.2.4. REB-SD의 구조학적 분석 36
• 2.2.5. REB-SD의 열역학적 및 결정학적 분석 36
• 2.2.6. REB-SD의 용해도 평가 37
• 2.2.7. REB-SD 습식과립 제조 38
• 2.2.8. REB-SD 서방정 제조 38
• 2.2.9. REB-SD 서방정의 용출 평가 39
• 제 3 장 결과 및 토론 41
• 3.1. 열용융압출법 기반 레바미피드 고체분산체의 특성 분석 42
• 3.1.1. REB-HME의 형태학적 분석 42
• 3.1.2. REB-HME의 구조학적 분석 43
• 3.1.3. REB-HME의 열역학적 및 결정학적 분석 43
• 3.1.4. REB-HME의 용해도 평가 44
• 3.1.5. REB-HME 서방정 타정 결과 44
• 3.1.6. REB-HME 서방정의 용출 평가 45
• 3.2. 분무건조법 기반 레바미피드 고체분산체의 특성 분석 47
• 3.2.1. REB-SD의 형태학적 분석 47
• 3.2.2. REB-SD의 구조학적 분석 47
• 3.2.3. REB-SD의 열역학적 및 결정학적 분석 48
• 3.2.4. REB-SD의 용해도 평가 49
• 3.2.5. REB-SD 서방정 최종분체의 흐름성 평가 49
• 3.2.6. REB-SD 서방정의 용출 평가 50
• 제 4 장 고 찰 51
• 제 5 장 결 론 54
• 제 6 장 연구의 의의와 향후 연구 방향 56
• 제 7 장 참고문헌 59
• List of Publications 113