다중 모달 마커를 통한 파킨슨병 보행동결 증상의 이해

국문 초록 (Abstract)

본 연구는 파킨슨병 환자에게서 발현되며 일상생활 중 낙상 위험을 급격히 증가시키고 삶의 질을 저하시키는 보행동결 증상의 뇌 병태생리학적 기전을 파악하고, 이를 객관적으로 분류할 수 있는 멀티모달 바이오마커를 발굴하기 위하여 수행되었다. 파킨슨병 보행동결은 단순하게 뇌의 국소적인 운동 영역의 이상 현상이 아니라, 대뇌기저핵 및 전두엽을 포함하여 시공간 정보를 처리하는 여러 대뇌피질 영역들의 복합적인 기능적, 구조적 변화와 깊이 연관되어 있는 것으로 추정된다. 이에 본 연구에서는 보행동결 유무에 따른 전뇌 기반의 뇌 위축 지표 및 확산텐서영상 미세구조학적 지표의 차이를 면밀히 분석하고, 임상 지표와 뇌영상 지표를 통합한 기계학습 모델을 구축하여 그 분류 성능을 구체적으로 평가하고자 하였다.
연구 대상자는 보행동결 설문지 기준에 부합하는 파킨슨병 보행동결 증상자 45명, 보행동결 무증상자 51명, 그리고 연령, 성별, 교육 수준 등 인구통계학적 변수가 정밀하게 매칭된 건강한 대조군 65명이 최종 분석에 포함되었다. 3T 자기공명영상 스캐너를 활용하여 모든 참가자의 T1 강조 영상, T2 강조 영상 및 확산강조영상이 수집되었다. 뇌 영역 분할 과정에서는 Destrieux 아틀라스를 기반으로 대뇌피질 영역을 설정하였고, 14개의 독립적인 피질하 영역과 JHU 백색질 템플릿을 정합하여 다양한 구조적 지표를 정량적으로 추출하였다. 이를 통해 대뇌피질의 두께, 피질하 영역의 부피, 그리고 4가지 핵심 확산텐서영상（DTI） 지표인 분획 이방성（FA）, 평균 확산도（MD）, 방사 확산도（RD）, 축삭 확산도（AD）를 개별적으로 산출하였다. 통계적 분석에서는 대상자의 연령과 도파민 약물 복용 등가량을 주요 공변량으로 통제한 다변량 분산분석을 수행하였다. 기계학습 적용 시 발생할 수 있는 데이터 분할 편향 및 과적합 문제를 방지하기 위해 100회의 몬테카를로 리샘플링에 기반한 안정성 선택 기법을 도입하였고, 서포트 벡터 머신과 랜덤 포레스트 알고리즘을 병행 활용하여 성능을 검증하였다.
집단 간 분석결과, 피질하 영역의 부피 지표 측면에서는 보행동결 증상의 유무에 따른 두 파킨슨병 환자군 간에 통계적으로 유의미한 차이가 발견되지 않았다. 반면 대뇌피질 두께 분석의 경우, 보행동결 증상군이 무증상군 및 건강한 대조군과 비교하였을 때 좌측 상전두구와 우측 중심후회 영역을 중심으로 유의미하게 감소된 피질 두께를 나타냈다. 확산텐서영상을 활용한 미세구조학적 지표 분석결과에서는, 보행동결 증상군이 좌측 뇌섬엽과 조가비핵을 포함하는 특정 피질하 및 대뇌피질 회백질 영역뿐만 아니라, 우측 전방방사관과 좌측 상종속얼기 등 주요 신경 신호를 전달하는 백색질 연결망 전반에 걸쳐 미세구조학적 손상을 시사하는 뚜렷한 지표 변화를 보였다. 최종적으로 특성 선택 과정을 거쳐 추출된 15개의 핵심 멀티모달 지표를 지도학습에 적용한 결과, 랜덤 포레스트 모델이 곡선하면적（AUC） 0.8333, 전체 정확도 75.86%로 파킨슨병 보행동결 증상의 유무를 구별해 내었다.
본 연구에서 도출된 결과는 파킨슨병 보행동결 현상이 피질하 구조의 단순한 부피 위축에 기인하기보다는, 대뇌피질 특정 영역의 두께 감소, 미세구조학적 변형, 그리고 주요 백색질 통신 경로의 손상이 다차원적으로 결합되어 발생하는 복합적 네트워크 장애임을 명확히 시사한다. 활용된 멀티모달 뇌영상 지표와 기계학습 모델의 결합은 향후 보행동결의 유무를 객관적으로 분류하고 예측하는 데 기여할 수 있을 것으로 판단된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

This study aimed to investigate the pathophysiological mechanisms of freezing of gait （FOG） in Parkinsons disease （PD）a symptom that significantly increases the risk of falls and reduces quality of life during daily activities and to identify multimodal biomarkers for its objective classification. FOG in PD is presumed to involve more than localized motor area abnormalities; it is closely associated with complex functional and structural changes across multiple cortical regions processing spatiotemporal information, including the basal ganglia and frontal lobe. Accordingly, this study analyzed differences in whole-brain atrophy and diffusion tensor imaging （DTI） microstructural indices based on the presence of FOG. Furthermore, we constructed a machine learning model integrating clinical and neuroimaging features to evaluate its classification performance comprehensively.
In the present study, 45 PD patients with FOG （PD FOG+） who met the FOG questionnaire criteria, 51 PD patients without FOG （PD FOG-）, and 65 healthy controls matched for demographic variables including age, sex, and education level. T1-weighted, T2-weighted, and diffusion-weighted images were acquired for all participants using a 3T magnetic resonance imaging （MRI） scanner. For brain segmentation, cortical regions were defined using the Destrieux atlas. Various structural features were quantitatively extracted by registering 14 independent subcortical regions and the JHU white matter template. Through this process, cortical thickness, subcortical volume, and four key DTI parameters—fractional anisotropy （FA）, mean diffusivity （MD）, radial diffusivity （RD）, and axial diffusivity （AD）—were calculated individually. Statistical analysis involved a multivariate analysis of covariance （MANCOVA）, controlling for age and levodopa equivalent daily dose as primary covariates. To prevent data splitting bias and overfitting during machine learning application, a stability selection method based on 100 Monte Carlo resamplings was implemented. Performance was evaluated using both Support Vector Machine （SVM） and Random Forest algorithms.
Inter-group analysis revealed no statistically significant difference in subcortical volume indices between the two PD groups based on the presence of FOG. Conversely, cortical thickness analysis showed that the PD FOG+ exhibited significantly reduced cortical thickness, primarily in the left superior frontal sulcus and right postcentral gyrus, compared to both the PD FOG- and Controls. Microstructural analysis using DTI indicated distinct parameter changes suggesting microstructural damage in the PD FOG+. These changes were observed in specific subcortical and cortical gray matter regions, including the left insula and putamen, as well as across major white matter networks transmitting neural signals, such as the right anterior corona radiata and left superior longitudinal fasciculus. Finally, applying 15 key multimodal features extracted through feature selection to supervised learning, the Random Forest model distinguished the presence of FOG in PD with an Area Under the Curve （AUC） of 0.8333 and an overall accuracy of 75.86%.
The findings of this study clearly indicate that FOG in PD is a complex network disorder resulting from a multidimensional combination of cortical thickness reduction in specific regions, microstructural alterations, and damage to major white matter communication pathways, rather than simple volumetric atrophy of subcortical structures. The combination of multimodal neuroimaging biomarkers and machine learning models utilized in this study is expected to contribute to the objective classification and prediction of FOG.

목차 (Table of Contents)

• Ⅰ. 서 론 1
• 1. 연구의 배경 1
• 2. 연구의 목적 5
• 3. 연구의 가설 5
• Ⅱ. 연구 방법 6
• 1. 연구 대상자 6
• 2. MRI 영상 획득 및 분석 7
• 3. 전뇌 기반 뇌영역 설정 8
• 4. 피질하 영역 부피 및 대뇌 피질 두께 지표 산출 10
• 5. DTI 지표 산출 11
• 6. 통계 분석 14
• Ⅲ. 결 과 17
• 1. 인구통계학적 및 임상 지표 특성 그룹 간 비교 17
• 2. 뇌 영상 지표의 그룹 간 비교 18
• 3. 뇌 영상 지표와 보행동결 중증도 간 상관관계 26
• 4. 기계학습 기반 보행동결 유무 그룹 분류 27
• Ⅳ. 고 찰 30
• 1. 뇌위축(부피 및 두께) 지표에서의 보행동결 그룹 간 차이 30
• 2. 미세구조학적 지표에서의 보행동결 그룹 간 차이 31
• 3. 뇌 영상 지표와 보행동결 중증도 간 상관관계 32
• 4. 기계학습 모델을 활용한 보행동결 유무 분류 및 핵심 뇌영상 지표 33
• 5. 향후 연구를 위한 제언 34
• Ⅴ. 결 론 36
• 참고문헌 37
• 부 록 44
• Abstract 54