Genotype-phenotype Correlation in Krabbe Disease: The Complex Effect of the Common Variants = 크라베병에서의 유전자형-표현형 상관관계: 다빈도 변이의 복합적 영향

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Krabbe disease (KD) is a rare lysosomal storage disorder caused by deficiency of galactocerebrosidase (GALC), resulting in progressive demyelination and neurodegeneration. This study reviewed 17 years of single-center clinical data from Seoul National University Hospital to characterize the clinical and molecular spectrum of KD in Korean patients and evaluate genotype–phenotype correlations, with particular focus on the common c.1901T>C (p.L634S) variant. Among 50 individuals evaluated for KD between 2008 and 2025, 22 harbored bi-allelic pathogenic GALC variants, of whom 14 were symptomatic. Phenotypic subtypes were relatively evenly distributed, with a predominance of later-onset forms. Variant analysis revealed a distinctive spectrum compared with Western cohorts, notably the absence of the common 30 kb deletion and a high prevalence of c.1901T>C (43.2% of alleles). The next most frequent variants were c.683_694delinsCTC and c.952C>G, each accounting for 15.9%. Non-truncating variants predominated overall, which may explain the high proportion of later-onset phenotype in Korean patients. Homozygosity for c.1901T>C was consistently associated with later-onset or asymptomatic presentations, whereas compound heterozygosity involving c.1901T>C and another allele was linked to broad phenotypic heterogeneity. These findings highlight the importance of cautious interpretation of c.1901T>C when co-occurring with other alleles, and underscore the need for further functional and mechanistic studies to figure out its role in modulating disease expression.

국문 초록 (Abstract)

크라베병(Krabbe disease, KD)은 갈락토세레브로시다아제(GALC) 결핍으로 인해 축적된 대사산물이 중추신경계의 탈수초화와 신경변성을 초래하는 희귀 리소좀 축적질환이다. 본 연구는 2008년부터 2025년까지 서울대학교병원에서 시행된 단일 기관의 17년간 자료를 후향적으로 분석하여, 한국인 환자에서의 KD의 임상적 및 분자유전학적 스펙트럼을 규명하고 반복적으로 관찰되는 c.1901T>C(p.L634S) 변이의 유전형–표현형 연관성을 평가하고자 하였다.
총 50명의 KD 의심 환자 중 22명이 GALC 유전자의 복합 이형 접합 또는 동형 접합 병적 변이를 가지고 있었으며, 이 중 14명이 증상을 보였다. 임상 아형은 전반적으로 균등하게 분포하였으며, 후기 발병형의 비율이 상대적으로 높았다. 변이 분석 결과, 서구 집단과 뚜렷이 구별되는 변이 양상이 확인되었으며, 특히 서양에서 흔한 30 kb 결실이 관찰되지 않은 반면, c.1901T>C 변이의 높은 빈도(43.2%)가 특징적이었다. c.1901T>C 동형 접합 환자는 모두 추적 관찰 기간 동안 무증상이었고, 후기 발병형과의 연관성이 일관되게 관찰되었다. 반면, 다른 변이와의 복합 이형 접합 환자에서는 발병 시기가 유아기부터 성인기에 이르기까지 폭넓은 임상 이질성이 확인되었다. 또한 비절단(non-truncating) 변이가 다수를 차지하였으며, 이는 한국인 집단에서 후기 발병형 KD의 높은 비율과 관련될 가능성이 있다.
2024년부터 시행된 전국 단위 신생아 선별검사는 무증상 환자의 조기 발견을 가능하게 하였으며, 장기 추적 관찰의 중요성을 강조한다. 본 연구 결과는 c.1901T>C 변이의 기능적 영향에 대한 추가 연구와 인구집단 특이적 변이 해석의 필요성을 제시하며, 향후 크라베병 환자의 예후 예측과 맞춤형 관리에 중요한 기초 자료를 제공한다.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction 1
• Chapter 2. Materials and Methods 4
• Chapter 3. Results 6
• Chapter 4. Discussion 18
• Chapter 5. Conclusion 25
• Bibliography 26
• Abstract in Korean 28