Epidemiology of Herpes Zoster and Immunogenicity of the Recombinant Zoster Vaccine in People Living with HIV = HIV 감염인에서 대상포진 역학과 유전자 재조합 대상포진 백신의 면역원성

국문 초록 (Abstract)

배경
사람면역결핍바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 감염인은 항레트로바이러스 치료(ART)의 발전으로 면역 상태가 개선되었음에도 불구하고, 여전히 대상포진 발생의 위험군이다. 면역저하자를 위한 유전자 재조합 대상포진 백신(recombinant zoster vaccine, RZV)이 도입됨에 따라, HIV 감염인에서 대상포진 발병률 및 위험이자 등과 같은 역학적 특성을 규명하고, HIV 감염인에서 백신의 면역원성을 평가하는 것은 예방 전략 수립에 중요하다.
본 연구의 목적은 (1) 전국민 데이터를 이용하여 국내 HIV 감염인에서 대상포진 발생률의 시간적 추이와 위험인자를 분석하고, (2) HIV 감염인의 면역 상태(CD4 count)에 따른 RZV의 면역원성과 안전성을 평가하는 것이다.

방법
대상포진 발생 역학 연구는 국민건강보험공단 자료를 이용하여 2012년부터 2022년까지 새로 진단된 HIV 감염인을 대상으로 후향적 코호트 연구를 수행하였다. HIV 진단은 희귀·난치성질환 산정특례 코드(V103)에 따른 최초 급여 청구로 정의하였다. 대상포진은 진단코드(B02)와 함께 5일 이상 항바이러스 치료를 받은 경우로 정의하였다. HIV 감염인에서 대상포진 발생률(incidence rate, IR)을 일반 인구에서의 발생률과 비교하였고, 감염인 내에서 로지스틱 회귀분석을 통해 대상포진 발생의 위험인자를 분석하였다.
HIV 감염인에서 RZV의 면역원성 및 안전성 평가는 국내 3개 병원에서 비무작위 임상시험으로 수행하였다. ART 치료를 통해 바이러스 억제가 잘 이루어지고 있는 HIV 감염인을 대상으로 CD4 수치에 따라 <300 cells/μL군(low CD4군)과 ≥300cells/μL군(High CD4군)으로 나누고, 50세 이상의 HIV 음성 대조군과 함께 RZV 2회 접종을 시행하였다. Anti-glycoprotein E(gE) 항체 역가와 gE 특이적 세포매개면역(cell-mediated immunogenicity, CMI)을 접종 전, 1차 접종 8주 후, 2차 접종 4주 후에 측정하였다. 백신 반응률(vaccine response rate, VRR)은 항체 역가가 접종 후 4배 이상 증가하는 경우, 또는 CMI가 2배 이상 증가하는 경우로 정의하였다. 매 회 접종 후 백신 안전성과 이상반응(reactogenicity)도 함께 모니터링하였다.

결과
전국 코호트에 포함된 12,416명의 HIV 신규 감염인 중 1,100명(8.9%)에서 대상포진이 발생하였다. 연간 대상포진 발생률은 2012년 37.49/1,000인년(patient-years, PYs)부터 2022년 23.10/1,000 PY까지 유의하게 감소하였으나, 여전히 50세 이상 일반 인구에서의 발생률보다 높았다. 주요 위험인자는 연령, ART 시작 지연, 예방적 trimethoprim/sulfamethoxazole 사용(CD4 <200 cells/μL), 단순포진 바이러스 감염, 높은 동반질환 부담이었으며, HIV 진단시점이 과거인 경우보다 최근일수록 보호 효과를 보였다.
백신 임상연구에서는 HIV 감염인 중 low CD4군 30명, high CD4군 30명과 HIV 음성 대조군 10명이 포함되었다. RZV는 모든 군에서 Anti-gE 항체 역가를 유의하게 증가시켜, 2회 접종 후 체액성 면역 VRR이 100%에 도달하였다. 그러나 CMI VRR은 대조군에 비해 HIV 감염인에서 더 낮았으며, 특히 low CD4군에서 가장 낮았다(low CD4군 33.3%; High CD4군 50.0%; HIV 음성대조군 80.0%; P=0.041). 백신 이상반응은 세 군 간에 유사하였고, grade 3 이상의 이상반응은 한 건도 보고되지 않았다.

결론
지난 10여년간 HIV 감염인에서 대상포진 발생률은 지속해서 감소해 왔으나, 여전히 50세 이상 일반 인구보다 높았다. 중요한 대상포진 예방전략인 RZV는 CD4 수치와 무관하게 HIV 감염인에서 강한 체액성 면역을 유도하지만, 세포매개 면역원성은 HIV음성 대조군에 비해 더 낮았다. 이러한 결과들은 HIV 감염인에서 특히 위험인자가 있는 경우, 대상포진 발생 위험에 대한 인식과 예방접종 전략이 지속적으로 필요함을 시사한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background
People living with HIV (PLH) continue to experience a higher burden of herpes zoster (HZ) despite improvements in immune status associated with evolving antiretroviral therapy (ART) guidelines. As the recombinant zoster vaccine (RZV) for immunocompromised individuals become available, characterizing the epidemiology of HZ and evaluating vaccine immunogenicity in PLH are key to informing preventive strategies. This sutdy aimed to (1) investigate temporal trends of incidence and risk factors of HZ among PLH in Korea using nationwide data, and (2) assess the immunogenicity and safety of RZV among PLH according to immune status.

Methods
For the epidemiologic analysis, a retrospective cohort study using the Korean National Health Insurance Service database identified newly diagnosed PLH from 2012 to 2022. The diagnosis of HIV was defined as the first reimbursement claim under the Rare and Intractable Disease code of HIV (V103). HZ was defined as the presence of diagnostic code (B02) with ≥5 days of antiviral therapy. Incidence rates (IRs) and risk factors were compared with those of the general population.
For the immunogenicity study, a non-randomized clinical trial was conducted. Virologically suppressed adult PLH, who were stratified by CD4 counts (<300 vs. ≥300 cells/μL), and HIV-negative controls aged ≥50 years received two doses of RZV. Anti-glycoprotein E (gE) antibody titers and gE-specific cell-mediated immunogenicity (CMI) were measured at baseline, at 8 weeks after the first dose, and at 4 weeks after the second dose. The vaccine response rate (VRR) was defined as ≥4-fold rise in antibody titers or ≥2-fold rise in CMI. Safety and reactogenicity were monitored.

Results
Among 12,416 PLH included in the nationwide cohort, 1,100 (8.9%) developed HZ. The adjusted annual IR declined substantially between 2012 (37.49/1,000 patient-year [PY]) and 2022 (23.10/1,000 PY) across age groups, yet remained higher among PLH than in the general population aged ≥50 years. Major risk factors included older age, delayed ART initiation, prophylactic trimethoprim/sulfamethoxazole use (CD4 <200 cells/μL), herpes simplex virus infection, and higher comorbidity burden; more recent HIV diagnosis was protective.
In the clinical vaccine study, 60 PLH (30 low CD4; 30 high CD4) and 10 HIV-negative controls were analyzed. RZV significantly increased anti-gE antibody titers in all groups, achieving 100% humoral VRR after two doses. However, CMI VRR was lower in PLH, particularly those with low CD4 counts (33.3% vs. 50.0% in high CD4 vs. 80.0% in HIV-negative controls; P=0.041). Reactogenicity was comparable across the groups.

Conclusion
Although HZ incidence among PLH has declined over the past decade, it remains higher than that in the general population aged ≥50 years. RZV induces strong humoral responses in PLH regardless of CD4 count but elicits weaker cellular immunity compared with HIV-negative individuals. These findings highlight the ongoing need to raise awareness of HZ risk and to implement optimized HZ prevention strategies, including vaccination, in high-risk PLH populations.

목차 (Table of Contents)

• Abstract 1
• List of Tables 5
• List of Figures 6
• 1. Introduction 8
• 2. Methods 20
• 3. Results 41
• 4. Discussion 82
• 5. Conclusion 93
• 6. References 94
• Abstract in Korean 105