Comparison of Midazolam and Dexmedetomidine through time-series analysis of vital sign, pharmacoeconomic evaluation, patient-reported measures assessment in 3rd molar extraction = 제3대구치 발치시 활력 징후 시계열 변화와 경제성 평가, 환자 경험적 지표 평가를 통한 Midazolam과 Dexmedetomidine의 비교 분석

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Objectives: The purpose is to contrast the time-series changes in vital signs, cost-effectiveness, sedation depth, and patient experience between midazolam and dexmedetomidine during third molar extraction retrospectively.

Materials and methods: This retrospective study involved patients who underwent conscious sedation with midazolam or dexmedetomidine during third molar extraction. Outcome variables included vital signs (systolic blood pressure(SBP), diastolic blood pressure(DBP) and heart rate(HR)) and bispectral index (BIS) scores recorded at surgical time points (before sedative administration [T0], right after sedative administration [T1], during local anesthesia [T2], 20 minutes post local anesthesia [T3], and at primary closure [T4]), drug cost, Observer Assessment of Alertness/Sedation Scale (OAA/S), amnesia(0-3), satisfaction(1-5). Covariates collected for adjustment included sex, age, body mass index (BMI), sleep time ratio, Dental Anxiety Score (DAS), and Pederson scale for extraction difficulty.

Categorical variables were compared using chi-square tests, while continuous variables were compared using independent t-tests for basic statistical analysis to evaluate baseline physiological differences between groups. Subsequently, propensity score matching (1:1, caliper=0.2) was performed to correct baseline imbalances between groups.

Vital sign volatility was analyzed using four indices: maximum percentage change (max % change), standard deviation (SD), coefficient of variation (CV), and area under the curve of absolute percentage change (AUC₍abs₎). The maximum % change represents the highest absolute percentage change observed at any surgical time point for each patient, indicating the greatest fluctuation. The standard deviation reflects the dispersion of percentage changes over time, representing overall volatility. The coefficient of variation(CV) was calculated as the standard deviation(SD) divided by the absolute mean of the percentage changes, indicating relative volatility. AUC₍abs₎ is area under the curve of absolute percentage change, defined as the total cumulative change during surgery, was calculated as the time-integrated area under the absolute percentage change curve over T1–T4. Differences in group means were evaluated with independent t-tests. For heart rate, which showed significant differences among these indices, linear mixed-effects models (LMM) were applied to evaluate interactions among sedative agent, time, and covariates while multiple linear regression models (LM) analysis was also used to identify risk factors for maximum heart rate % change. The risk factors contributing to outlier 20 were examined using logistic regression, which were defined as event occurring at one or more time points with an absolute HR percentage change ≥20% relative to T0

Cost and effect analyses were conducted using three indicators. E1 (Outlier avoidance) represents the proportion of cases in which neither a heart rate change of 20% or more nor clinical instability (OAAS <3 or BIS <70) occurred at any surgical time point. E2 (Composite stability) is the average z-score of the maximum percentage changes in systolic/diastolic blood pressure and heart rate. E3 (Composite success) is the proportion of cases meeting both criteria of adequate sedation (OAAS = 3 or 4, BIS between 80 and 85) and high patient satisfaction (score of 4 or 5). Additionally, incremental cost-effectiveness ratios (ICERs) were computed for each indicator based on costs by group.

A linear mixed-effects model (LMM) was used to analyze BIS volatility over time, and Pearson correlation was employed to assess the association between OAA/S and BIS values. Ordinal logistic regression was performed to assess differences in patient-reported measures (amnesia, satisfaction) by drug, and a cumulative ordinal logistic model was fitted to compare drug responses by quantiles of DAS, pederson, sleep time ratio.

Results: After propensity score matching, standardized mean differences (SMDs) for age, sex, sleep time ratio, DAS, Pederson, BMI, vital signs and BIS at T0 time point were all below 0.2, indicating balanced groups with 66 patients per group. In the vital sign volatility indices, no significant differences were found in systolic/diastolic blood pressure; however, the maximum heart rate change was significantly higher in the MDZ group compared to the DEX group (MDZ 37.99 ± 21.99% vs. DEX 26.31 ± 21.11%, p=0.010*). The standard deviation (SD) was also lower in the DEX group (MDZ 18.07 ± 9.29 vs. DEX 12.70 ± 9.16, p<0.001***), while the coefficient of variation (CV) was relatively higher in the DEX group (DEX 0.97 ± 0.34 vs. MDZ 1.10 ± 0.34, p=0.030*). Furthermore, the area under the curve of absolute changes (AUC₍abs₎) was significantly lower in the DEX group (MDZ 699.62 ± 478.59 vs. DEX 406.04 ± 396.63, p<0.001***).

Linear mixed-effects modeling further revealed that the increase in heart rate was markedly attenuated over time in the DEX group, indicating overall more stable heart rate responses, whereas the MDZ group exhibited progressively increasing heart rate up to 20 minutes after local anesthesia. Multiple linear regression analysis of maximum heart rate changes showed a significant reduction in peak heart rate amplitude during surgery by an average of 12.93% points in the DEX group versus the MDZ group. Female sex and younger age were associated with significantly greater heart rate volatility (p<0.05*), and higher heart rate at T0 was linked to a smaller relative maximum change (p<0.000***). In logistic regression for risk factors of outlier 20, sedatives showed a statistically significant association with outlier occurrence risk. The DEX group had significantly lower odds of outlier 20 compared to the MDZ group, with an adjusted odds ratio (aOR) of 0.11 (95% CI 0.04–0.32, p<0.001***). Age yielded aOR=0.91 (95% CI 0.85–0.98, p=0.009*) and HR at T0 had aOR=0.96 (95% CI 0.93–0.99, p=0.013*).

In terms of drug cost, the average cost for the MDZ group was 0.373 ± 0.045 USD, whereas the DEX group incurred a cost of 29.27 USD (SD 0). Regarding effect indicators, the E1 (Outlier avoidance) was high in both groups, 0.955 in the MDZ group and 1.000 in the DEX group. The E2 (Composite stability) was -0.117 for the MDZ group and 0.117 for the DEX group, while the E3 (Composite success) was 0.136 and 0.030, respectively. The incremental cost-effectiveness ratio (ICER) for E1 was 635.74 USD per outlier avoided, with a confidence interval (CI) ranging from 272.46 USD to 1,907.55 USD and a median of 635.74 USD. For E2, the ICER was 123.39 USD per one-point improvement in stability, with a CI of 52.34 USD to 700.71 USD and a median of 121.26 USD. The ICER for E3 was -272.46 USD per one unit of success, with a CI ranging from -953.86 USD to -136.24 USD and a median of -272.48 USD.

The linear mixed-effects model (LMM) analysis of BIS changes revealed a significant initial decline after sedative administration, followed by gradual recovery over time. Higher predicted BIS values were observed in the DEX group compared to the MDZ group at time points T1 and T2. No significant differences were noted at time points T3 and T4, indicating a convergence of sedation levels over time. Pearson correlation analysis between BIS at T4 and OAA/S showed correlation coefficients of r=0.203 (p=0.019*) and r=0.352 (p<0.001***) for BIS_min. Partial correlation analyses controlling for covariates such as sex, age, BMI, sleep time ratio, DAS, pederson, and BIS at T0 demonstrated similar positive correlations between OAA/S and BIS at T4 (r=0.200, p=0.026*) and BIS_min (r=0.341, p<0.001***)

Ordinal logistic regression analysis for amnesia levels (0–3) showed an odds ratio of 0.93 (95% CI 0.49–1.77, p=0.828), indicating no statistically significant difference between groups. For satisfaction levels (1–5), the odds ratio was 0.62 (95% confidence interval 0.31–1.23, p=0.178), also showing no significant difference. Cumulative logit ordinal logistic regression by quantiles (25%, 50%, 75%) of DAS, sleep time ratio, and pederson indicated no significant difference in amnesia or satisfaction between the two drugs at any stratification level, with adjusted odds ratios for all below 1 and not statistically significant.

Overall, These results suggest that dexmedetomidine demonstrates superior heart rate stability compared to midazolam. However, midazolam shows overall superiority in cost-effectiveness. Both sedatives exhibit similar effects in patient-reported measures.

Conclusion: When selecting dexmedetomidine over midazolam for third molar extraction, superior heart rate stability, relatively higher cost, and lighter sedation level in early stage should be the primary considerations rather than patient-reported outcomes

Keyword: Dexmedetomidine, Midazolam, Vital sign, Volatility indices, Cost-effectiveness, ICER, Bispectral Index(BIS) value, OAA/S (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale), DAS(Dental Anxiety Score), Multiple linear regression, Linear mixed model, Logistic regression

국문 초록 (Abstract)

1. 목적
본 연구는 제3대구치 발치 시 미다졸람과 덱스메데토미딘의 활력징후 시계열 변화, 비용-효과성, 진정 깊이 및 환자 경험을 통합적으로 비교·평가한 후향적 연구이다.

2. 방법
이 후향적 연구는 미다졸람과 덱스메데토미딘을 통해 의식하 진정을 시행하여 제3대구치를 발치한 환자를 대상으로 하였다. 결과 변수는 수술 시기별(진정제 투여 직전(T0), 진정제 투여 직후(T1), 국소마취제 투여 중(T2), 국소마취 20분 후(T3), 일차 봉합 시(T4)) 생징후(수축기 혈압, 이완기 혈압, 심박수)와 BIS 점수, 약제 가격, OAA/S(Observer Assessment of Alertness/Sedation Scale), 망각 수준(Amnesia, 0-3), 만족도(1-5) 였다. 성별, 나이, BMI(Body Mass Index), 수면시간 비율(sleep time ratio), 치과 공포도 점수(DAS), 발치 난이도 점수(Pederson scale)도 수집하여 공변량으로 사용하였다.

범주형 변수는 카이제곱 검정, 연속형 변수는 독립표본 t-검정으로 기본 통계 분석을 시행하여 두 군 간 기초 생리학적 변수 차이를 사전에 비교하였다. 이후 성향점수매칭(1:1, caliper=0.2)을 통해 두 군 간 기초 변수 불균형을 보정하였다.

활력징후 변화율은 최대 변화율(max % change), 표준편차(SD), 변동계수(CV), 누적 절대 변화량(AUC₍abs₎)의 네 가지 지표로 분석하였다. 최대 변화율은 각 환자별 수술 시점 중 절대 백분율 변화의 최댓값으로, 가장 큰 변동 크기를 의미한다. 표준편차는 시간에 따른 백분율 변화의 산포도를 나타내며, 변동 폭의 전반적인 크기를 나타낸다. 변동계수는 표준편차를 평균 절대값으로 나눈 값으로, 변동의 상대적 크기를 평가한다. AUC₍abs₎는 절대 백분율 변화 곡선 아래 면적을 시간 축에서 적분한 누적 변동량으로, 일정 기간 동안의 총 변동을 의미한다. 두 군 간 평균 비교는 독립표본 t-검정을 사용하였다. 네 가지 지표 중 유의미한 차이를 보인 심박수 변화에 대해서는 선형 혼합효과모형(LMM)을 적용하여 진정제, 시간, 공변량 간 상호작용 효과를 평가하였고 다중선형 회귀모델(LM)을 통해 심박수 최대변화율의 위험 요인을 탐색하였다. 또한 로지스틱 회귀분석을 통해 이상치20 사건의 위험 요인을 탐색하였는데, 이상치20 사건은 수술 중 어느 시점에서든 심박수가 20% 이상 변하는 경우로 정의하였다.

비용 및 효과 분석에서는 세 가지 지표를 산출하였다. E1(이상치 회피)는 수술 중 어느 시점에서든 심박수 변동이 20% 이상이거나 임상적 불안정 상태(OAAS <3 또는 BIS <70)에 해당하는 경우를 제외한 비율을 나타낸다. E2(복합 안정성)는 심박수, 수축기 혈압, 이완기 혈압의 최대 변화율의 표준화 점수(z-점수) 평균이다. E3(복합 성공)는 적절한 진정 상태(OAAS = 3 또는 4, BIS 80 이상 85 미만)를 유지하면서 환자 만족도(4 또는 5점)를 동시에 만족하는 경우의 비율을 의미한다. 각 그룹별 비용을 이용하여 지표 각각에 대한 증분 비용-효과비(ICER)또한 계산하였다.

진정 깊이 및 환자 경험 지표에 대한 분석을 위해 두 군의 BIS 값 변화를 대상으로 선형 혼합효과모형(LMM)을 구축하여 시간에 따른 진정 수준 변화를 분석하고 OAA/S와 BIS 값 간의 상관성을 Pearson 상관분석을 통해 조사하였다. 마지막으로, 약제에 따른 환자보고 측정치(망각 수준, 만족도)의 차이를 서열 로지스틱 회귀분석으로 평가하였으며, DAS, 발치 난이도 점수, 수면시간 비율의 분위수에 따른 약물의 반응 비교를 하고자 누적 서열 로지스틱 모형을 적합하였다.

3. 결과
성향점수매칭 후, 나이, 성별, 수면시간비율, DAS, 발치 난이도, BMI, T0 시점 생징후 및 BIS 값에서 두 군 간 표준화 평균차(SMD)가 0.2 이하로 균형을 이루었으며, 각각 66명씩 동일한 규모로 조정되었다. 활력 징후 변화율 지표에서는 수축기 및 이완기 혈압에서 유의한 차이가 없었으나, 심박수의 최대 변화율은 덱스메데토미딘군에서 유의하게 낮았으며(MDZ 37.99 ± 21.99% 대비 DEX 26.31 ± 21.11%, p=0.010*), 표준편차(SD) 역시 덱스메데토미딘군이 더 낮고(MDZ 18.07 ± 9.29 vs. DEX 12.70 ± 9.16, p<0.001***), 변동계수(CV)는 덱스메데토미딘군에서 상대적으로 높았다(DEX 0.97 ± 0.34 vs. MDZ 1.10 ± 0.34, p=0.030*). 또한 절대값 변화의 누적 곡선아래 면적(AUC₍abs₎)은 덱스메데토미딘군이 유의하게 낮게 나타났다(MDZ 699.62 ± 478.59 vs. DEX 406.04 ± 396.63, p<0.001***).

선형 혼합모델(LMM)에서 미다졸람군은 국소마취 후 20분 시점까지 심박수가 점진적으로 상승한 양상을 띄었고, 덱스메데토미딘군은 시간에 따라 상승폭이 현저이 완화되어 전반적으로 더 안정적인 심박 반응을 보였다. 심박수 최대 변화율에 대한 다중선형회귀 분석(LM)에서 덱스메데토미딘군이 미다졸람군에 비해 유의미하게 수술 중 심박수 피크 진폭이 평균 12.93%p낮아짐이 관찰되었고, 성별이 여성이고, 나이가 어릴수록 변화 폭이 유의미하게 컸으며(p<0.05*), T0 시점 심박수가 높을수록 상대적 최대변화율이 작아지는 경향이 나타났다(p<0.000***). 로지스틱 회귀분석 결과, 이상치 20(outlier 20)의 위험 요인으로서 진정제가 통계적으로 유의한 관련성을 보였다. 덱스메데토미딘군은 미다졸람군에 비해 이상치 20 발생 위험이 유의하게 낮았으며, 승산비(aOR)는 0.11 (95% 신뢰구간 0.04–0.32, p<0.001***)였다. 연령의 경우 aOR=0.91 (95% 신뢰구간 0.85–0.98, p=0.009*)로 나타났으며, T0 시점의 심박수(HR)는 aOR=0.96 (95% 신뢰구간 0.93–0.99, p=0.013*)로 분석되었다.

약제 비용에 있어, 미다졸람군의 평균 약제 비용은 0.373 ± 0.045달러인 반면, 덱스메데토미딘군은 29.27달러(SD 0)로 나타났. 효과 지표 E1(이상치 회피)이 미다졸람군 0.955, 덱스메데토미딘군 1.000으로 두 군 모두 매우 높은 회피율을 보였고, E2(복합 안정성)는 미다졸람군 -0.117, 덱스메데토미딘군 0.117, E3(복합 성공율)은 미다졸람군 0.136, 덱스메데토미딘군 0.030으로 나타났다. 증분비용-효과 분석에서는 E1(이상치 회피)에 대한 증분 비용-효과비(ICER)는 1회 이상치 회피 당 635.74달러로, 신뢰구간(CI)은 272.46달러에서 1,907.55달러 사이이며 중앙값은 635.74달러이다. E2(복합 안정성)에 대한 ICER는 1점 안정성 향상 당 123.39달러이며, 신뢰구간은 52.34달러에서 700.71달러 사이이고 중앙값은 121.26달러이다. E3(복합 성공)에 대한 ICER는 단위 성공당 -272.46달러로 신뢰구간은 -953.86달러에서 -136.24달러 사이이며 중앙값은 -272.46달러이다.

BIS 변화의 선형 혼합모형 분석(LMM)에서, 두 군 모두 진정제 투여 이후 초기 단계에서 유의하게 하강했다가 시간이 지나며 회복하는 경과를 보인다. 수술 초기(T1, T2)에는 덱스메데토미딘군은 미다졸람군보다 유의하게 BIS가 높은 예측치가 관찰된다. T3, T4 시점에서는 군 차이가 유의하지 않아 시간 경과에 따라 진정 수준이 유사해지는 수렴 양상이 확인된다. BIS와 OAA/S의 피어슨 상관분석에서, OAA/S와 T4 시점의 BIS 간의 피어슨 상관계수는 r=0.203 (p=0.019*), 시술 중 최소 BIS 값(BIS_min)과 OAA/S 간의 상관계수는 r=0.352 (p<0.001***)를 보였다. 성별, 연령, BMI, 수면 시간 비율, DAS, Pederson, T0 시점 BIS 등 공변량을 통제한 부분 상관분석 결과, OAA/S와 T4 시점 BIS는 r=0.200 (p=0.026*), OAA/S와 BIS_min은 r=0.341 (p<0.001***)의 유사한 양의 상관관계를 확인하였다.

망각 수준(0–3)에 대한 약물 효과(덱스메데토미딘 대 미다졸람)의 서열 로지스틱 회귀분석에서 교차비는 0.93 (95% 신뢰구간 0.49–1.77, p=0.828)로 두 그룹 간 망각 수준에 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 만족도(1–5)에 대한 약물 효과도 교차비 0.62 (95% 신뢰구간 0.31–1.23, p=0.178)로 두 그룹 간 만족도 차이가 통계적으로 유의하지 않았다. DAS, 수면시간 비율, 발치 난이도 점수의 25%, 50%, 75% 분위수에서 두 약제군에 대한 누적 로짓서열 로지스틱 회귀분석에서 망각도와 만족도에 대해 aOR은 모두 1 미만이며 통계적 유의성은 없었다(p>0.05).

이상의 결과는 덱스메데토미딘이 미다졸람에 비해 심박수 안정성에서 우수하나, 가격대비 효용성은 전반적으로 미다졸람이 우수하며 환자 경험 지표에서는 두 진정제가 유사한 효과를 나타냄을 시사한다.

4. 결론
제3대구치 발치 시 덱스메데토미딘을 미다졸람에 우선하여 선택할 때에는, 우수한 심박수 안정성, 상대적으로 높은 비용, 수술초기의 더 얕은 진정 양상을 환자 경험 지표에 우선하여 고려해야 한다

주요어 : Dexmedetomidine, Midazolam, Vital sign, Volatility indices, Cost-effectiveness, ICER, BIS (Bispectral Index), OAA/S (Observer Assessment of Alertness/Sedation Scale), DAS(Dental Anxiety Score), Multiple linear regression, Linear mixed model, Logistic regression

목차 (Table of Contents)

• 1. Introduction(1)
• 2. Materials and methods(2)
• 3. Results(5)
• 4. Discussion(13)
• 5. Conclusion(16)
• 6. Bibliography(18)
• 7. Abstract in Korean(20)