아토르바스타틴/에제티미브 복합제 단회 경구 투여 및 개별 주성분 병용 투여의 약동학적 특성 비교 = A pharmacokinetic evaluation of a single-dose atorvastatin/ezetimibe fixed-dose combination versus coadministration of corresponding individual components

국문 초록 (Abstract)

3-hydroxy-3-methylglutaryl–coenzyme A (스타틴) 환원효소 억제제는 이상지질혈증 치료에 있어 확립된 치료 옵션이다. 스타틴 단독요법으로 저밀도지단백 콜레스테롤 목표치에 도달하지 못하는 환자의 경우, 에제티미브를 포함한 추가적인 지질강하제를 병용하는 병합요법이 권장된다.
본 연구는 에이치플러스 양지병원 임상연구센터에서 수행된 무작위배정, 공개, 단회 투여, 교차 설계 제1상 임상시험의 약동학 및 안전성 자료를 분석한 것으로, 건강한 성인 한국인을 대상으로 아토르바스타틴/에제티미브 5 mg/10 mg 복합제 단회 경구 투여와 개별 주성분 병용 투여를 비교하였다. 시험대상자는 제1기에서 아토르바스타틴/에제티미브 복합제 또는 개별 주성분 병용 투여 중 하나가 투여되었으며, 14일의 세척기간 후 제2기에서 나머지 제제가 투여되었다. 약동학 평가를 위해 투여 후 최대 72시간까지 연속적인 혈액 검체를 채취하였다. 최대 혈중 농도(Cmax) 와 측정 가능한 마지막 채혈시점까지의 혈중농도-시간 곡선하면적(AUClast)을 산출하였으며, 아토르바스타틴, 총 에제티미브, 에제티미브 글루쿠로나이드 및 유리 에제티미브에 대해 각 약동학 파라미터(Cmax 및 AUClast) 의 기하평균비(GMR)와 90% 신뢰구간(CI)을 추정하였다. 안전성 평가는 시험 전 기간 동안 이상반응 및 기타 안전성 모니터링을 통해 수행되었다.
본 임상시험에 총 60명의 시험대상자가 등록되었으며, 이 중 58명이 시험을 완료하였다. 아토르바스타틴의 경우, Cmax 및 AUClast에 대한 GMR (90% CI) 는 각각 1.18(1.04–1.33) 및 1.04(1.00–1.08)이었다. 총 에제티미브의 경우 해당 값은 각각 1.37(1.26–1.50) 및 0.98(0.93–1.03)이었으며, 에제티미브 글루쿠로나이드에서는 1.36(1.17–1.57) 및 0.96(0.84–1.10), 유리 에제티미브에서는 1.31(1.11–1.50) 및 0.96(0.85–1.09)로 나타났다. 복합제 단회 투여와 개별 주성분 병용 투여 후 임상적으로 유의한 이상반응은 관찰되지 않았다. 결론적으로, 아토르바스타틴/에제티미브 5 mg/10 mg 복합제는 개별 주성분 병용 투여와 유사한 전신 노출을 보였으며, 안전성이 확인되었다.

* 본 연구의 일부는 다음 학술지에 게재되었다: Song J, Bae S, Yu KS, Lee S. Comparison of pharmacokinetics of a fixed-dose combination of atorvastatin/ezetimibe 5 mg/10 mg versus separate tablets in healthy subjects. Transl Clin Pharmacol. 2025;33(1):40.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

3-hydroxy-3-methylglutaryl–coenzyme A reductase inhibitors are well-established treatment options for dyslipidemia. For patients who do not achieve low-density lipoprotein cholesterol targets with statin monotherapy, combination therapy with additional lipid-lowering agent, including ezetimibe, is recommended.
This study analyzed the pharmacokinetics (PKs) and safety data from a phase 1 clinical trial conducted at H Plus Yangji Hospital, with Jaewoo Kim as the principal investigator, comparing a fixed-dose combination (FDC) of atorvastatin/ezetimibe 5 mg/10 mg with the corresponding individual components in healthy Korean subjects.
A clinical trial was a randomized, open-label, single-dose, two-treatment, two-sequence, crossover study conducted in 60 healthy subjects. Participants received either the FDC of atorvastatin/ezetimibe 5 mg/10 mg or the corresponding individual components in the first period, and the alternative in the second period after a 14-day washout. Serial blood samples were collected up to 72 h post-dose for PK evaluation. Maximum plasma concentration (Cmax) and the area under the plasma concentration-time curve to the last measurable concentration (AUClast) were calculated, and the geometric mean ratios (GMRs) and 90% confidence intervals (CIs) of the Cmax and AUClast were estimated for the atorvastatin, total ezetimibe, ezetimibe glucuronide and free ezetimibe. Adverse events and other safety variables were assessed throughout the study.
Sixty subjects were enrolled and 58 subjects completed the study. For atorvastatin, the GMRs (90% CIs) for Cmax and AUClast were 1.18(1.04–1.33) and 1.04(1.00–1.08), respectively. For total ezetimibe, the corresponding values were 1.37(1.26–1.50) and 0.98(0.93–1.03) with 1.36(1.17–1.57) and 0.96(0.84–1.10) for ezetimibe glucuronide and 1.31(1.11–1.50) and 0.96 (0.85–1.09) for free ezetimibe. No clinically significant treatment-emergent adverse events were observed with either formulations. The FDC of atorvastatin/ezetimibe 5 mg/10 mg was safe and showed similar exposure to those of the individual components.

* Part of this work has been published in Translational and Clinical Pharmacology (Song J, Bae S, Yu KS, Lee S. Comparison of pharmacokinetics of a fixed-dose combination of atorvastatin/ezetimibe 5 mg/10 mg versus separate tablets in healthy subjects. Transl Clin Pharmacol. 2025;33(1):40.)

목차 (Table of Contents)

• 제 1 절 연구의 배경 1
• 1. 이상지질혈증 1
• 2. HMG-CoA 환원효소 억제제 1
• 3. 에제티미브(ezetimibe) 3
• 4. 아토르바스타틴/에제티미브 복합제 개발 4
• 제 2 절 연구의 목적 5
• 제 3 절 연구의 방법 6
• 1. 연구의 승인 6
• 2. 대상자 6
• 3. 연구 설계 7
• 4. 약동학 평가 9
• 5. 약동학 분석 12
• 6. 안전성 분석 13
• 7. 통계 분석 14
• 제 4 절 연구의 결과 16
• 1. 시험대상자 16
• 2. 약동학 분석 결과 20
• 3. 안전성 분석 결과 41
• 제 5 절 고찰 43
• 1. 아토르바스타틴과 에제티미브의 복합제와 개별 주성분 병용 투여 후 각 성분의 약동학적 양상 고찰 43
• 2. 에제티미브 대사과정과 본 연구에서 수행된 에제티미브 대사체에 대한 약동학 분석 고찰 44
• 3. 아토바스타틴의 개인간 변동성과 적정 시험대상자수 추정 46
• 4. 아토르바스타틴/에제티미브 복합제 투여 후 개별 주성분 병용 투여와 비교하여 약동학적 특성에 대한 해석 47
• 5. 아토르바스타틴/에제티미브 복합제 투여와 개별 주성분 병용 투여에 대한 임상적 특성 비교와 복합제 개발의 유효성 평가 48
• 제 6 절 결론 52
• 제 7 절 감사의 글 52
• 부 록 53
• 참고 문헌 65
• 초 록 70