Trans-ancestry GWAS of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease identifies 9 loci and improves polygenic risk prediction in Korean = 대사이상 지방간질환의 다인종 전장유전체 연관분석을 통한 9개 유전자좌 규명 및 한국인 다유전자 위험 점수 예측 연구

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) is a leading cause of chronic liver disease worldwide, yet its genetic architecture remains insufficiently characterized in non-European populations. I conducted a trans-ancestry GWAS meta-analysis integrating 18,127 East Asian individuals from Korean cohorts and 22,340 European individuals from UK Biobank and developed three PRS models validated in an independent Korean cohort.
My meta-analysis identified 9 genome-wide significant loci, with MTARC1 variant reaching genome-wide significance only in the trans-ancestry GWAS meta-analysis. Among Europeans, the genetic architecture differed by disease definition: PPARG showed stronger association with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), MTTP was more strongly associated with MASLD.
To translate these genetic discoveries into clinically useful predictive tools, I constructed polygenic risk score (PRS) models. I developed East Asian-specific PRS-CS, European-specific PRS-CS, and a trans-ancestry PRS-CSx meta-model polygenic risk score (PRS) model integrating both populations. Among these PRS models, the trans-ancestry PRS-CSx meta model exhibits higher predictive performance compared to single-ancestry models (AUC = 0.565, pseudo-R² = 0.016). Individuals in the top 10% of PRS-CSx meta have a 1.48-fold increased MASLD risk (95% CI: 1.25–1.74), and adding this PRS to clinical models significantly improves prediction (AUC: 0.879 → 0.884, P < 0.001).
In summary, this study identified a novel ancestry-specific genetic locus for MASLD and demonstrated that ancestry-specific PRS effectively improved risk prediction in Koreans.

국문 초록 (Abstract)

대사 기능 장애 관련 지방간 질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)은 전 세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인임에도 불구하고, 비유럽계 인구 집단에서의 유전적 구조는 아직 충분히 규명되지 않았다. 본 연구에서는 한국 코호트 기반 동아시아인 18,127명과 UK Biobank의 유럽인 22,340명을 통합한 trans-ancestry GWAS 메타분석을 수행하고, 독립적인 한국인 코호트에서 검증한 세 가지 다유전자 위험 점수(PRS) 모델을 개발하였다.
메타분석 결과 총 9개의 유전체 수준 유의 유전자좌를 확인하였으며, MTARC1 변이는 trans-ancestry 메타분석에서만 유전체 수준 유의성에 도달하였다. 또한 유럽인 집단에서는 질환 정의에 따라 유전적 구조의 차이가 관찰되었는데, PPARG는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 더 강한 연관성을 보인 반면 MTTP는 MASLD와 더 강한 연관성을 나타냈다.
PRS 분석에서는 동아시아 특이 PRS-CS, 유럽 특이 PRS-CS, 그리고 다인종 PRS-CSx 메타 모델을 구축하였으며, 그중 다인종 PRS-CSx 메타 모델이 단일 인종 모델 대비 더 높은 예측 성능을 보였다(AUC = 0.565, pseudo-R² = 0.016). PRS-CSx 메타 상위 10%에 속한 개인은 MASLD 위험이 1.48배 증가하였고(95% CI: 1.25–1.74), 임상 모델에 PRS를 추가할 경우 예측력이 유의하게 향상되었다(AUC: 0.879 → 0.884, P < 0.001).
본 연구는 동아시아인을 포함한 trans-ancestry 접근을 통해 MASLD의 유전적 이해를 확장하고, 한국인에서 다인종 PRS가 위험 예측을 개선할 수 있음을 보여줌으로써 정밀의학 기반 위험 평가 및 예방 전략의 근거를 제시한다.

목차 (Table of Contents)

• Introduction 1
• Methods 9
• Results 21
• Discussion 52
• References 64
• Abstract in Korean 70