Testing Causal Inference of Trait-to-Disease using Rare Variants = 희귀변이를 이용한 형질-질병 인과추론 방법 개발

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Recent advances in large-scale whole exome sequencing and a method for region-based estimation of rare variant effect sizes enable more efficient quantification of their magnitude and direction. Building on this framework, we propose a gene-based causal inference approach that integrates gene-level rare variant scores into Mendelian randomization (MR). In this model, composite genetic scores derived from rare variant effect sizes serve as instrumental variables, allowing estimation of causal effects between exposures and outcomes through a two-stage least squares framework. We validated the method using simulations under varying confounding structures to assess power and type I error, and further applied it to UK Biobank data. Collectively, our findings are expected to demonstrate that incorporating rare variants into MR broadens its applicability and enhances the resolution of causal inference for complex traits and diseases.

국문 초록 (Abstract)

대규모 전장 엑솜 시퀀싱 기술의 발전과 희귀 변이 효과 크기를 영역 기반으로 추정하는 방법의 도입으로, 희귀 변이 효과의 크기와 방향을 보다 효율적으로 정량화할 수 있게 되었다. 이를 바탕으로, 본 연구에서는 유전자 수준의 희귀 변이 점수를 멘델 무작위화(Mendelian randomization, MR)에 통합하는 유전자 기반 인과추론 접근법을 제안한다. 본 모형에서는 희귀 변이 효과 크기로부터 도출된 유전자 점수를 도구변수로 사용하여, 이단계 최소제곱법 (two-stage least squares) 프레임워크를 통해 노출과 결과 간의 인과 효과를 추정한다. 다양한 교란 구조를 가정한 시뮬레이션을 통해 검정력과 제1종 오류를 평가하였으며, UK Biobank를 사용하여 이 방법이 실제 데이터에 활용될 수 있는지 평가하였다. 본 연구 결과는 MR에 희귀 변이를 통합함으로써 적용 범위를 확장하고 복잡 형질 및 질환에 대한 인과추론의 해상도를 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction 1
• 1.1. Study Background 1
• 1.2. Purpose of Research 2
• Chapter 2. Methods 3
• 2.1. Gene-based causal inference model 3
• 2.2. Simulation 4
• 2.3. Real data analysis 5
• Chapter 3. Results 6
• 3.1. Simulation results 6
• 3.1.1. Type I error simulation 6
• 3.1.2. Power simulation 6
• 3.2. Real Data analysis results 6
• Chapter 4. Discussion 7
• List of Figures and Tables 8
• References 15