The role of RNA m6A methylation in tumor cellular signaling and tumor microenvironment = RNA m6A 메틸화를 통한 종양 세포 신호전달 및 종양 미세환경의 조절

국문 초록 (Abstract)

대장암과 폐암은 전 세계적으로 가장 흔한 악성 종양 중 하나로, 종양의 성장과
진행은 복잡한 세포 간 상호작용과 다양한 세포 신호전달 경로에 의해 조절된
다. RNA N6-메틸아데노신(m6A) 변형은 가장 흔하게 발견되는 전사체 수준의
조절 인자로 다양한 유전자 발현을 변화시켜 종양세포 고유의 신호전달뿐만 아
니라 종양미세환경을 조절한다. 본 연구에서는 m6A가 주요 세포 신호 네트워
크를 조절하고 TME를 형성하는 과정에서 수행하는 역할을 규명하고자 하였다.
먼저 EGFR 변이를 가진 폐선암에서, 우리는 EGFR–ERK1/2 경로와 YTHDF3
을 연결하는 음성 피드백 루프를 확인하였다. 폐선암에서 주된 세포 분열의 신
호인 해당 축에서 YTHDF3은 SPRED1의 m6A화에 대한 번역을 촉진하여
ERK 신호에 대한 음성 피드백을 제공한다. 반대로 THDF3의 발현 억제를 통
해 이러한 피드백 루프가 붕괴되면 치료 반응성이 감소하였으며, 이는 종양성
신호 네트워크의 조절에 있어 m6A 의존적 전사 후 조절의 핵심적 역할을 시사
한다.
또한 METTL3의 약리학적 억제가 TME에 미치는 영향을 평가하기 위해 단일
세포 전사체 분석을 수행하였다. METTL3 억제제인 STM2457은 전반적인
m6A 수준을 감소시키고, 대장암 세포에서 HIF-1α 매개 해당작용의 하향 조
절과 TGF-β 자가분비 신호의 상향 조절을 통해 저산소 적응을 포함한 여러
종양촉진 경로를 억제하였다. 그러나 STM2457은 CD8⁺ T 세포의 공동자극 신
호를 손상시키고 T 세포 탈진을 유도함으로써 오히려 종양촉진적 TME를 형성
하는 두 가지 서로 다른 현상을 확인하였다.
종합적으로, 본 연구는 m6A 변형이 종양의 진행, 면역회피, 미세환경 적응을
조율하는 복합적인 역할을 수행함을 보여주었다. 이러한 결과는 m6A 조절, 종
양성 신호전달, TME 역동성 간의 상호작용에 대한 기전적 통찰을 제공하며, 암
치료에서 m6A 조절을 표적으로 하는 전략의 잠재적 유용성과 한계를 동시에
제시한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Colorectal cancer and lung cancer are among the most prevalent malignancies worldwide,
with tumor growth and progression strongly influenced by complex intercellular interactions
and diverse cellular signaling pathways. RNA N6-methyladenosine (m6A) modification
serves as a critical post-transcriptional regulator of both tumor cell–intrinsic signaling and
the tumor microenvironment (TME). Here, we investigated the role of m6A in regulating key
cellular signaling networks and shaping the TME.
In lung adenocarcinoma with EGFR mutation, we identified a negative feedback loop
linking the EGFR–ERK1/2 pathway and YTHDF3. YTHDF3 modulates this axis via
SPRED1 to influence cellular proliferation and therapeutic response. Disruption of this
feedback loop through YTHDF3 knockdown results in reduced therapeutic responsiveness,
highlighting the critical role of m6A-mediated post-transcriptional regulation in controlling
oncogenic signaling networks. To investigating effect of pharmacological inhibition of
METTL3 to TME, we adopted single cell sequencing. STM2457 reduced global m6A levels
and disrupted multiple oncogenic pathways in colon cancer cell, including hypoxia
adaptation through downregulation of HIF-1α–mediated glycolysis and upregulation of TGF-
β autocrine signaling. Furthermore, STM2457 induce tumor promoting TME via impairing
CD8⁺ T cell co-stimulatory signaling and promoting T cell exhaustion.
Collectively, our findings highlight the complex roles of m6A modification in coordinating
tumor progression, immune evasion, and microenvironmental adaptation. These results
provide mechanistic insights into the interplay between m6A regulation, oncogenic signaling,
and TME dynamics, underscoring both the therapeutic potential and limitations of targeting
m6A in cancer.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction 4
• Chapter 2. Body 18
• Part 1. YTHDF3 serves as a factor of negative feedback loop EGFRERK1/
• 2 pathway via regulating translation of SPRED1 18
• 1) Introduction 19
• 2) Materials and methods 21
• 3) Results 28
• 4) Discussion 49
• Part 2. Impact of targeting METTL3 with STM2457 in tumor
• microenvironment 55
• 1) Introduction 56
• 2) Materials and methods 59
• 3) Results 64
• 4) Discussion 89
• Chapter 3. Conclusion 94
• Chapter 4. Reference 97