Role of AK1 in Metabolic Reprogramming and Metastatic Regulation of Triple-Negative Breast Cancer = 삼중음성 유방암에서 AK1의 대사 재프로그래밍과 전이 조절 역할 연구

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Triple-negative breast cancer (TNBC) is a highly aggressive subtype of breast cancer characterized by the absence of estrogen receptor, progesterone receptor, and HER2 expression, comprising about 15-20% of breast cancers. TNBC is associated with poor prognosis, rapid progression, high metastatic potential particularly to visceral organs such as lungs and liver. It has limited therapeutic options due to lack of receptors. Metabolic reprogramming, specifically enhanced glycolysis known as Warburg effect, plays a key role in supporting the rapid growth and invasive behavior of TNBC cells.
This study investigates the functional role of Adenylate Kinase 1 (AK1) in regulating glycolysis and metastasis in human TNBC models. Cellular assays demonstrated that overexpression of AK1 led to increased glycolytic flux but did not significantly affect tumor growth or lung metastasis in vivo. In contrast, knockdown of AK1 resulted in reduced cell proliferation, glycolysis, and notably suppressed lung metastatic colonization in mouse model. Transendothelial migration assay further demonstrated the impact of AK1 in tumor cell extravasation, a critical step in metastasis.
Under hypoxic and oxidative stress condition, common in the metastatic microenvironment, AK1 overexpression enhanced cell survival and decreased apoptotic rates, while AK1 silencing promoting responsiveness to stress-induced cell death. These findings highlight the crucial role of AK1 in enabling cells to adjust and survive in the challenging environments encountered at metastatic sites
Real-time metabolic flux analysis confirmed that modulation of AK1 expression altered the balance between glycolytic and mitochondrial ATP production, highlighting its role in cancer metabolic plasticity.
Clinically, analysis of patient datasets revealed that elevated AK1 expression is significantly correlated with poorer survival in TNBC patients, making it as a potential prognostic biomarker. Collectively, these results suggest that AK1 manages metabolic reprogramming to promote metastasis and cell survival under stress, highlighting its potential as a prognostic biomarker and therapeutic target in TNBC. Future therapeutic strategies targeting AK1 downregulating may improve outcomes in patients with aggressive TNBC.

국문 초록 (Abstract)

삼중 음성 유방암은 예후가 좋지 않고, 빠른 진행과 함께 폐나 간과 같은 장기 내 전이가 잘 일어나는 특징을 가진다. 또한 수용체의 결핍으로 인해 치료 옵션이 제한적이다. 대사 재프로그램, 특히 강화된 해당작용은 암세포의 빠른 성장과 침습적 행동을 지원하는 데 핵심적인 역할을 한다.
본 연구는 삼중 음성 유방암에서의 해당작용과 전이를 조절하는 AK1의 기능적 역할을 조사하였다. AK1의 과발현은 해당 대사 흐름을 증가시켰지만, 생체 내에서 종양 성장이나 폐 전이에 유의한 영향을 주지는 않았다. 반면, AK1의 발현 억제는 세포 증식과 해당작용을 감소시키고, 특히 생쥐 모델에서 폐 전이 정착을 현저히 억제하였다. 또한 AK1 발현 조절이 해당작용과 미토콘드리아 ATP 생성 간의 균형을 변화시켜 암세포 대사 가소성에 중요한 역할을 함을 보여주었다.
저산소 및 산화 스트레스 환경에서 AK1 과발현은 세포 생존을 증가시키고 세포자멸사를 감소시켰으며, AK1 발현 억제는 스트레스 유도 세포사멸에 대한 반응성을 높였다. 이러한 결과는 AK1이 전이 부위에서 암세포가 직면하는 도전적 환경에 적응하고 생존할 수 있도록 하는 핵심적 역할을 함을 시사한다.
임상적으로, 환자 데이터 분석 결과 AK1의 높은 발현은 삼중 음성 유방암 환자의 낮은 생존율과 유의미하게 연관되어 있어, AK1이 잠재적인 예후 바이오마커로 작용함을 보여준다. 종합적으로, AK1은 대사 재프로그램을 조절하여 전이 및 스트레스 환경에서의 세포 생존을 촉진하며, 이는 공격적인 TNBC에서 예후 예측 바이오마커 및 치료 표적으로서의 가능성을 제시한다. 향후 AK1 발현을 억제하는 치료 전략은 TNBC 환자의 치료 성과를 개선할 수 있을 것이다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract ⅰ
• Table of Contents ⅲ
• List of Figures ⅳ
• Introduction 1
• Materials and Methods 4
• Results 14
• Discussion 56
• Reference 62
• Abstract in Korean 64