Multi-Omics-based Investigation of Novel Genetic and Dietary Factors Associated with Dementia-related Traits = 다중오믹스 기반 치매 관련 형질의 유전 및 식이 요인 규명

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Dementia arises from the interplay between inherited susceptibility and modifiable lifestyle factors. Yet it remains unclear how these determinants vary across early- and late-onset forms, whether genetic background modifies response to preventive interventions, and through which biological pathways lifestyle factors exert their effects. This dissertation addresses these gaps through three complementary but interlinked investigations, each focused on a different point along the spectrum from disease heterogeneity to intervention efficacy to mechanistic pathways.
Methods: Three complementary investigations were undertaken. (1) Multi-omics profiling of early-onset (EOAD) and late-onset (LOAD) Alzheimer’s disease incorporated genomic, transcriptomic, proteomic, and metabolomic data from European and Korean cohorts. (2) Reanalysis of the SUPERBRAIN-MEET randomized trial evaluated whether polygenic risk scores (PRS) modified the efficacy of a 24-week multidomain intervention in mild cognitive impairment. (3) Dietary factors, which are one of the main lifestyle risk factors, were integrated with proteomic and metabolomic profiling, mediation analysis, and Mendelian randomization (MR) to elucidate pathways linking 27 dietary factors to dementia risk.
Results: Multi-omics profiling demonstrated that EOAD and LOAD, while both influenced by polygenic risk, diverge in downstream signatures: EOAD primarily reflected neuroaxonal injury, whereas LOAD involved systemic metabolic and immune-vascular dysregulation. In the intervention trial, genetic stratification further revealed that individuals at highest inherited risk, particularly APOE ε4 carriers with elevated PRS, derived disproportionate benefit from multidomain lifestyle modification. Dietary analyses then identified specific dietary factors, which is one of the main lifestyle risk factors, that are associated with dementia risk, with adverse diets linked to biomarkers of axonal and astroglial injury and protective diets associated with favorable lipid and glucose metabolism. Mediation and MR analyses supported causal roles for SNAP25 and VLDL-related metabolic pathways, reinforcing neuroaxonal and systemic metabolic mechanisms as unifying biological axes.
Conclusions: EOAD and LOAD represent biologically distinct subtypes. Genetic profiling with PRS and APOE can identify individuals most likely to benefit from lifestyle interventions. Dietary patterns influence dementia risk through reproducible neuroaxonal and metabolic pathways, nominating proteomic and metabolic biomarkers for precision prevention. Together, these findings demonstrate the utility of integrative multi-omics in refining dementia risk stratification and informing personalized intervention strategies.

국문 초록 (Abstract)

배경: 치매는 유전적 감수성과 수정 가능한 생활습관 요인의 상호작용에 의해 발생한다. 그러나 이러한 요인이 조기발병 알츠하이머병과 후기발병 알츠하이머병에서 어떻게 다르게 작용하는지, 유전적 배경이 예방적 개입 효과를 조절하는지, 그리고 생활습관 요인이 어떠한 생물학적 경로를 통해 치매 위험에 영향을 미치는지는 충분히 규명되지 않았다. 본 연구는 이러한 지식 격차를 해소하기 위해 상호 보완적이면서도 유기적으로 연결된 세 가지 연구를 수행하였다.
방법: (1) 영국 및 한국 코호트를 활용하여 조기발병 알츠하이머병과 후기발병 알츠하이머병의 유전체, 전사체, 단백체, 대사체를 아우르는 다중오믹스 특성을 규명하였다. (2) 무작위대조시험인 SUPERBRAIN-MEET 자료를 재분석하여, 다영역 생활습관 중재 효과가 다유전자 위험점수에 따라 달라지는지를 평가하였다. (3) 27개의 식이 요인을 대상으로 단백체 및 대사체 분석, 매개분석, 그리고 멘델 무작위화 분석을 수행하여 식이가 치매 위험에 영향을 미치는 경로를 규명하였다.
결과: 조기발병 알츠하이머병과 후기발병 알츠하이머병은 모두 다유전자 위험점수와 연관되었으나, 조기발병 알츠하이머병은 주로 신경축 손상 지표와 관련된 반면, 후기발병 알츠하이머병은 지질대사·면역·혈관 경로와 같은 전신적 대사 이상과 연관되었다. 중재 연구에서는 APOE ε4 보유자 중 높은 다유전자 위험점수를 가진 집단에서 가장 큰 인지 기능 개선 효과가 관찰되었다. 식이 분석에서는 초가공식품, 당 함유 음료 섭취가 위험 증가와 관련되었으며, 저탄수화물 식단 및 차 섭취가 보호 효과를 보였다. 이러한 식이 요인들은 GFAP, NEFL, SNAP25 단백질 및 VLDL 관련 대사체 등 신경 축 손상 및 대사 경로를 매개로 치매와 연관되었으며, 멘델 무작위화 분석 결과는 SNAP25와 VLDL 대사 경로의 인과적 역할을 지지하였다.
결론: 조기발병 알츠하이머병과 후기발병 알츠하이머병은 분자적 기전에서 상이한 아형임을 보여주며, 다유전자 위험점수와 APOE 기반 유전학적 분류는 다영역 생활습관 중재에서 최대 이득을 얻을 수 있는 집단을 식별할 수 있다. 또한 식이는 신경 축 손상 및 대사 경로를 통해 치매 위험에 작용하며, 단백체 및 대사체 기반 바이오마커는 정밀예방 전략의 지표가 될 수 있다. 본 연구는 다중오믹스 접근을 통해 치매 위험 분류를 정교화하고 맞춤형 예방 전략 수립에 기여할 수 있음을 제시한다.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction １
• 1.1. Epidemiology of dementia １
• 1.1.1. Definition and global burden of dementia １
• 1.1.2. Incidence and prevalence of dementia ２
• 1.1.3. Risk factors for dementia ３
• 1.1.4. Diagnosis and biomarkers of dementia ５
• 1.2. Multi-omics investigation of dementia ７
• 1.2.1. Genome studies in dementia ８
• 1.2.2. Transcriptome studies in dementia ９
• 1.2.3. Proteome studies in dementia １０
• 1.2.4. Metabolome studies in dementia １１
• 1.2.5. Integrated multi-omics and emerging frameworks １２
• 1.3. Lifestyle intervention in dementia １２
• 1.3.1. Lifestyle risk factors in dementia １３
• 1.3.2. Multidomain intervention on dementia １３
• 1.4. Objectives １４
• Chapter 2. Multi-omics characteristics of early-onset Alzheimer’s disease and late-onset Alzheimer’s disease １６
• 2.1. Study objectives １６
• 2.2. Material and methods １７
• 2.2.1. Study design and participants １７
• 2.2.2. Exposure and outcome definition １８
• 2.2.3. Statistical analysis ２２
• 2.3. Results ２５
• 2.3.1. Genetic analysis ２５
• 2.3.2. Transcriptomic analysis ４４
• 2.3.3. Proteomic analysis ８２
• 2.3.4. Metabolomic analysis １２３
• 2.4. Discussion １５７
• Chapter 3. Effect modification of polygenic risk on lifestyle intervention １６３
• 3.1. Study objectives １６３
• 3.2. Material and methods １６４
• 3.2.1. Study design and subjects １６４
• 3.2.2. Exposure and outcome definition １６５
• 3.2.3. Statistical analysis １６７
• 3.3. Results １６７
• 3.3.1. Effect modification of Alzheimer’s disease polygenic risk score on lifestyle intervention on primary outcome and other cognitive outcomes １６８
• 3.3.2. Effect modification of Alzheimer’s disease polygenic risk score on lifestyle intervention on secondary outcomes １８３
• 3.3.3. Effect modification of Alzheimer’s disease polygenic risk score on lifestyle intervention by sex １９９
• 3.4. Discussion ２１８
• Chapter 4. Multi-omics investigation of dietary patterns and dementia risk ２２３
• 4.1. Study objectives ２２３
• 4.2. Material and methods ２２５
• 4.2.1. Study design and subjects ２２５
• 4.2.2. Exposure and outcome definition ２２５
• 4.2.3. Statistical analysis ２３３
• 4.3. Results ２３８
• 4.3.1. Baseline characteristics of study population ２３８
• 4.3.2. Association between dietary patterns and dementia risk ２４６
• 4.3.3. Proteomic and metabolomic profiling of significant dietary factors and association between proteomic and metabolomic features of dietary patterns and dementia risk ２９４
• 4.3.4. Mediation analysis ３５２
• 4.3.5. Mendelian randomization ３６０
• 4.4. Discussion ３７２
• Chapter 5. Conclusion ３７７
• Bibliography ３８５
• Abstracts in Korean ４１５