mRNA Biomarker-based Diagnostic Model for the Detection of Resectable Pancreatic Cancer = mRNA 바이오마커 기반 조기 췌장암 진단 모델

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most lethal malignancies due to late diagnosis at an advanced stage. Early detection of PDAC remains a critical challenge, underscoring the need for novel biomarkers. In this study, we aimed to identify novel mRNA biomarkers for diagnosing PDAC, focusing on early-stage tumorigenesis and associated immunological changes.
Methods: Buffy coat samples and clinical information were obtained from the Seoul National University Bundang Hospital between 2015 and 2021. Candidate mRNA biomarkers were identified through literature review, and their relative expression levels in buffy coat samples were measured using reverse transcription quantitative polymerase chain reaction. Machine learning-based feature selection was used to construct the final biomarker panel, which was tested using an independent dataset for diagnostic performance.

Results: In total, 1,504 individuals (417 PDAC patients and 1,087 non-disease controls) were eligible for the study. Among the 19 candidate biomarkers identified, 15 mRNAs (ARG1, CCL2, CLEC7A, CXCL8, CXCR2, CXCR4, FOXP3, IFNA1, IFNL1, PTGES, PTGES2, PTGS2, SLC27A2, TNF, and VEGFA) were selected based on their diagnostic performance in distinguishing resectable PDAC (RPC) from control groups. The final model, SVM-15, exhibited higher AUC of 0.976 in distinguishing RPC from control groups in the test set compared to CA19-9 alone (AUC = 0.910). The combination of SVM-15 and CA19-9 demonstrated an AUC of 0.965. For patients with normal CA19-9 levels, the AUC of the SVM-15 was 0.967, compared to 0.716 for CA19-9 alone and 0.896 for the combination.
Conclusion: Compared to CA19-9, the mRNA biomarker panel, SVM-15, improved diagnostic performance in patients with PDAC especially in patients with RPC and normal CA19-9 levels.

국문 초록 (Abstract)

배경: 췌장관선암은 가장 치명적인 악성 종양 중 하나로, 대다수의 경우 전이가 진행된 단계에서 진단된다. 췌장암의 조기 진단은 여전히 중요한 과제로 남아 있으며, 이를 위해 새로운 바이오마커의 개발이 절실하다. 본 연구에서는 췌장암의 종양 발생과 관련된 면역학적 변화를 중심으로 진단을 위한 새로운 mRNA 바이오마커를 발굴하고자 하였다.
방법: 2015년부터 2021년까지 분당서울대병원에서 수집된 버피코트 샘플과 임상 정보를 분석하였다. 문헌 조사를 통해 후보 mRNA 바이오마커를 선정하였고, 역전사 정량 중합효소 연쇄반응(RT-qPCR)을 이용하여 이들의 발현 수준을 측정하였다. 머신러닝 기반 feature selection을 통해 최종 바이오마커 패널을 구성하였고, 독립된 데이터셋을 이용해 진단 성능을 평가하였다.
결과: 총 1,504명(췌장암 환자 417명, 대조군 1,087명)이 연구에 포함되었으며, 총15개의 mRNA(ARG1, CCL2, CLEC7A, CXCL8, CXCR2, CXCR4, FOXP3, IFNA1, IFNL1, PTGES, PTGES2, PTGS2, SLC27A2, TNF, VEGFA)가 절제 가능한 췌장암과 대조군을 구분하는 진단 성능에 기반하여 최종 선정되었다. 최종 모델인 SVM-15는 테스트 세트에서 절제 가능한 췌장암과 대조군을 구별하는 데 있어 CA19-9 단독보다 높은 AUC(0.976 vs. 0.910)를 나타내었으며, SVM-15와 CA19-9의 조합은 AUC 0.950을 기록하였다. 특히 CA19-9 수치가 정상인 환자군에서 SVM-15 단독과 SVM-15와 CA19-9 조합의 AUC는 0.967과 0.896으로 CA19-9 단독의 AUC인 0.716 보다 우수한 성능을 보였다.
결론: mRNA 바이오마커 패널 SVM-15는 CA19-9보다 PDAC, 특히 RPC 및 정상 CA19-9 수치를 가진 환자에서 향상된 진단 성능을 보였으며 mRNA를 활용한 조기 진단 방법론의 가능성을 확인하였다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract i
• Table of Contents iii
• List of Tables iv
• List of Figures v
• List of Abbreviations vi
• Introduction 1
• Methods 4
• Results 15
• Discussion 40
• Disclosure 47
• References 48
• 국문 초록 53