Machine-learning model to predict the tacrolimus concentration and suggest optimal dose in liver transplantation recipients : a multicenter retrospective cohort study = 간이식 수혜자에서의 타크로리무스 혈중 농도 예측 및 최적 용량 제안을 위한 기계학습 모델 개발 : 다기관 후향적 코호트 연구

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Titrating tacrolimus concentration in liver transplantation recipients remains a challenge in the early post-transplant period. This multicenter retrospective cohort study aimed to develop and validate a machine-learning algorithm to predict tacrolimus concentration. Data from 443 patients undergoing liver transplantation between 2017 and 2020 at an academic hospital in South Korea were collected to train machine-learning models. Long short-term memory (LSTM) and gradient-boosted regression tree (GBRT) models were developed using time-series doses and concentrations of tacrolimus with covariates of age, sex, weight, height, liver enzymes, total bilirubin, international normalized ratio, albumin, serum creatinine, and hematocrit. We conducted performance comparisons with linear regression and populational pharmacokinetic models, followed by external validation using the eICU Collaborative Research Database collected in the United States between 2014 and 2015. In the external validation, the LSTM outperformed the GBRT, linear regression, and populational pharmacokinetic models with median performance error (8.8%, 25.3%, 13.9%, and − 11.4%, respectively; P < 0.001) and median absolute performance error (22.3%, 33.1%, 26.8%, and 23.4%, respectively; P < 0.001). Dosing based on the LSTM model’s suggestions achieved therapeutic concentrations more frequently on the chi-square test (P < 0.001). Patients who received doses outside the suggested range were associated with longer ICU stays by an average of 2.5 days (P = 0.042). In conclusion, machine-learning models showed excellent performance in predicting tacrolimus concentration in liver transplantation recipients and can be useful for concentration titration in these patients.

국문 초록 (Abstract)

서론: 간이식 수혜자에서 타크로리무스(tacrolimus) 혈중 농도를 적절히 조절하는 것은 이식 초기 관리에서 여전히 큰 도전 과제이다. 본 다기관 후향적 코호트 연구의 목적은 타크로리무스 농도를 예측하기 위한 머신러닝 알고리즘을 개발하고 검증하는 데 있다.

방법: 2017년부터 2020년까지 서울대학교병원에서 간이식을 받은 443명의 환자 데이터를 수집하여 머신러닝 모델을 학습시켰다. 본 연구에서는 시계열 형태의 타크로리무스 투여 용량과 혈중 농도 데이터를 이용하였으며, 추가적으로 연령, 성별, 체중, 신장, 간 효소 수치, 총빌리루빈, 프로트롬빈 타임(PT INR), 알부민, 혈청 크레아티닌, 그리고 헤마토크릿(hematocrit) 값을 공변량으로 포함하였다.

이러한 변수들을 기반으로 Long Short-Term Memory (LSTM) 모델과 Gradient-Boosted Regression Tree (GBRT) 모델을 개발하였다. 두 모델의 성능은 선형회귀(linear regression) 모델 및 기존의 집단 약동학(populational pharmacokinetic) 모델과 비교하였으며, 외부 검증은 2014년부터 2015년 사이에 미국에서 수집된 eICU Collaborative Research Database를 활용하여 수행되었다.

결과: 외부 검증 결과, LSTM 모델은 GBRT, 선형회귀, 그리고 집단 약동학 모델보다 우수한 성능을 보였다. 중앙 성능 오차(median performance error)는 각각 8.8%, 25.3%, 13.9%, −11.4%였으며(P < 0.001), 중앙 절대 성능 오차(median absolute performance error)는 각각 22.3%, 33.1%, 26.8%, 23.4%로 나타났다(P < 0.001).
또한 LSTM 모델이 제시한 용량 권장안을 기반으로 한 투약에서는 치료적 혈중 농도에 도달한 비율이 유의하게 높았으며(카이제곱 검정, P < 0.001), 제시된 범위를 벗어난 용량을 투여받은 환자군은 평균적으로 중환자실(ICU) 재원 기간이 2.5일 더 길었다(P = 0.042).

결론적으로, 머신러닝 기반 모델은 간이식 수혜자에서 타크로리무스 농도를 높은 정확도로 예측하였으며, 이식 초기의 약물 농도 적정화 및 용량 조정 과정에서 임상적으로 유용한 도구로 활용될 수 있음을 입증하였다.

목차 (Table of Contents)

• 1. Introduction 1
• 2. Materials and Methods 5
• 3. Results 14
• 4. Discussion 17
• 참고문헌 22
• Abstract 51
• 표 목차
• [표 1] 31
• [표 2] 32
• [표 3] 33
• [표 S1] 34
• [표 S2] 37
• [표 S3] 39
• [표 S4] 40
• [표 S5] 44
• [표 S6] 45
• 그림 목차
• [그림 1] 46
• [그림 2] 47
• [그림 S1] 48
• [그림 S2] 49
• [그림 S3] 50