Longitudinal Gut Microbiome Patterns in Newborns and Clinical Implications for Neonatal Morbidities = 신생아 장내 마이크로바이옴의 종단적 변화 양상과 신생아 질환에 대한 임상적 의의

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Objective: This study tracked longitudinal changes in the gut microbiome of infants admitted to a neonatal intensive care unit. It follows maturation by gestational age, examines links with major medical treatments and neonatal morbidities, and aims to inform clinical practice.
Methods: We conducted a prospective cohort study of 339 neonates in intensive care. Infants were classified as very preterm, moderate to late preterm, or full term by gestational age. Stool samples were collected from birth to six months of corrected age. The microbiome was profiled by 16S rRNA gene sequencing. Group comparisons, diversity analyses, and multivariable linear regression were used to assess associations with clinical factors.
Results: Microbiome development showed close association to gestational age (GA). Preterm infants had a higher early relative abundance of Proteobacteria than full term infants, and this dominance intensified during hospitalization. Across groups, alpha-diversity reached its lowest point before discharge and then recovered at four to six months, forming a V-shaped pattern. Infants with necrotizing enterocolitis showed a stalled transition toward Firmicutes with persistent dominance of Proteobacteria, consistent with dysbiosis. In multivariable models, GA was the strongest independent predictor of longitudinal change across several phyla. Delayed achievement of full enteral feeding was independently associated with a significant decrease in Verrucomicrobia.
Conclusions: In infants receiving intensive care, the gut microbiome follows similar yet distinct developmental paths by GA. The intensive care environment acts as a driver of dysbiosis. Early enteral nutrition appears important for healthy ecological assembly in the gut.

국문 초록 (Abstract)

연구 목적: 본 연구는 신생아중환자실에 입원한 영아의 장내 미생물 군집 변화를 종단적으로 분석하여, 재태 연령 별 성숙과정을 추적하고, 주요 의학적 치료 및 신생아 이환율과 장내 미생물 군집의 연관성을 분석하여 임상 현장에 적용하고자 하였다.
연구 방법: 신생아중환자실에 입원한 신생아 339명을 대상으로 전향적 코호트 연구를 수행하였다. 대상자는 재태연령에 따라 초미숙아, 중기/후기 미숙아, 만삭아 군으로 분류되었으며, 출생 직후부터 교정연령 6개월까지 분변 검체를 연속적으로 수집하였다. 16S rRNA 유전자 시퀀싱을 통해 미생물 군집을 분석하였고, 그룹 간 비교, 다양성 분석, 다중 선형 회귀 분석을 시행하여 임상 요인과의 연관성을 평가하였다.
연구 결과: 신생아의 장내 미생물 군집 발달은 재태연령와 밀접한 연관성을 보였다. 미숙아는 만삭아에 비해 초기 Proteobacteria의 상대 풍부도가 유의하게 높았고, 입원 기간 동안 우세가 심화되었다. 모든 군의 미생물 군집 다양성은 입원 중 최저치에 도달한 후 생후 4-6개월에 회복되는 'V'자 형태의 패턴을 나타냈다. 괴사성 장염이 있었던 환자들은 Firmicutes로의 정상적인 이행이 정체되고 Proteobacteria가 지속적으로 우세한 dysbiosis를 보였다. 다변량 분석 결과, 재태주수는 여러 문의 종단적 변화를 예측하는 가장 강력한 독립 인자였으며, 지연된 장관영양은 Verrucomicrobia의 유의한 감소와 독립적인 연관성을 보였다.
결론: 신생아중환자실 영아의 장내 미생물 군집은 재태연령에 따라 유사하지만 다른 발달 경향을 보였다. 입원 환경은 dysbiosis의 요인으로 작용하였다. 조기 장관 영양은 장내 생태계의 건강한 구축에 중요함이 확인되었다.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction 1
• 1.1 Study Background 1
• 1.2 Study Purpose 6
• Chapter 2. Theoretical Background and Literature Review 7
• 2.1 Normal Neonatal Gut Microbiome Development and Associate Factors 7
• 2.2 Major Neonatal Morbidities and Gut Microbiome 9
• Chapter 3. Study Methods 11
• 3.1 Study Design and Population 11
• 3.2 Data and Sample Collection 12
• 3.3 Definition 14
• 3.4 Microbiome Analysis 16
• 3.5 Statistical Analysis 17
• 3.6 Ethical Statement 18
• Chapter 4. Study Results 21
• 4.1 Demographics and Clinical Characteristics of Study Population 21
• 4.2 Longitudinal Analysis of Gut Microbiome 24
• 4.3 Longitudinal Changes in Gut Microbiome Diversity by Gestational Age Group 28
• 4.4 Association between Neonatal Morbidities and Gut Microbiome 31
• 4.5 Influence of Major Clinical Interventions on Microbiome Development 39
• 4.6 Clinical Interventions Affecting Longitudinal Phylum-level Changes 46
• Chapter 5. Discussion 52
• Chapter 6. Conclusion 75
• Bibliography 76
• Abstract in Korean 87