Inhibition of MEF2D Fusion Proteins by CABIN1 Peptide in B Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia = 전구 B 세포 급성 림프모구 백혈병에서 MEF2D 융합 단백질을 억제하는 CABIN1 펩타이드

국문 초록 (Abstract)

MEF2D 융합 단백질은 전구 B 세포 급성 림프구 백혈병을 유발하는 키메라 단백질 종류 중 하나로 이 단백질을 가진 환자들은 심각한 예후를 보인다. 기술의 발전에 따라 급성 백혈병 치료제에 대한 연구는 활발히 진행되어 왔지만 여전히 약 20%의 환자들은 화학적 치료 부작용과 재발을 경험하기 때문에 표적 치료 (Targeted Therapy) 연구가 필요하다. 본 연구는 CABIN1 펩타이드인 CB15가 (CABIN1 residues 2156-2220) MEF2D 융합 단백질에 결합하여 전사 활동을 저해하는 것을 확인하였다. CB15는 MEF2D 융합 단백질에 의한 전구 B 세포 급성 림프구 백혈병 세포의 증식을 억제하고 세포사멸을 유도한다. 또한 CB15의 발현으로 MEF2D 융합 단백질과 함께 전구 B 세포 급성 림프구 백혈병의 생존에 필수적인 핵심 조절 회로 요소인 BCL6, SREBF1, FOS, EGR1 단백질의 발현이 감소하는 것을 확인하였다. 결과적으로 CB15는 MEF2D 융합 전구 B 세포 급성 림프구 백혈병의 새로운 치료제가 될 잠재력을 가지고 있고 MEF2D 융합 단백질을 직접적으로 겨냥하여 T 세포 활성화에 관련된 부작용을 피할 수 있다. 심각한 예후의 환자들을 위한 새로운 치료제가 요구되는 시점에서 CB15는 유망한 대안이 될 것으로 기대된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

MEF2D fusion proteins are a class of chimeric proteins that cause B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (BCP-ALL), and patients with these fusions have a poor prognosis. Despite advancements in technology facilitating intensive research into therapeutic strategies for acute lymphoblastic leukemia, approximately 20% of patients still experience relapse and adverse effects from chemotherapy, highlighting the need for targeted therapies. In this study, we discovered that the CABIN1-derived peptide
CB15 (CABIN1 residues 2156–2220) binds directly to MEF2D fusion proteins, thereby inhibiting their transcriptional activity. CB15 effectively suppresses the proliferation of BCP-ALL cells driven by MEF2D fusions and induces apoptosis. Furthermore, CB15 expression reduces the levels of BCL6, SREBF1, FOS and EGR1 key components of the regulatory circuit essential for the survival of MEF2D fusion-positive BCP-ALL cells. Taken together, these findings suggest that CB15 has great potential as a novel therapeutic agent for MEF2D fusion driven BCP-ALL. Notably, by directly targeting MEF2D fusion proteins, CB15 may avoid adverse effects related to T-cell activation,
offering a promising therapeutic alternative for patients with high risk, poor prognosis leukemia.

목차 (Table of Contents)

• Abstract 1
• Table of Contents 3
• List of Figures 4
• List of Abbreviaions 5
• Ⅰ. Introduction 6
• Ⅱ. Material and Methods 13
• Ⅲ. Results 18
• Ⅳ. Discussion 32
• Ⅴ. References 34
• Ⅵ. Abstract in Korean 40