Heterozygotic Deficiency of Ppp1r3b Confers Protection against High-fat diet-induced Liver Steatosis and Inflammation in Mice = Ppp1r3b 이형접합 결손이 고지방식이로 유도된 대사적 이상에 미치는 영향

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The liver and adipose tissue are key metabolic organs that jointly coordinate energy storage and utilization to maintain systemic metabolic balance. Among hepatic regulators of energy metabolism, PPP1R3B, a glycogen-targeting subunit of protein phosphatase 1, facilitates glycogen synthesis by activating glycogen synthase and inhibiting glycogen phosphorylase. Genetic variants in PPP1R3B have been associated with altered fasting glucose and circulating triglyceride levels, as well as metabolic disorders such as type 2 diabetes and fatty liver disease. While its hepatic role in glycogen and glucose metabolism is well established, how Ppp1r3b deficiency influences systemic metabolic adaptation under conditions of energy oversupply remains unclear.
To address this, Ppp1r3b heterozygous (Het) mice were fed a high-fat diet (HFD) for 12 weeks. Compared with wild-type (WT) controls, Het mice exhibited reduced hepatic lipid accumulation, whereas epididymal white adipose tissue (eWAT) showed increased mass and adipocyte size along with enhanced glucose utilization. Spatial transcriptomic analysis of PLIN2-positive hepatic regions revealed broad suppression of lipid metabolism, along with immune and cell adhesion pathways in Het livers. Further analysis indicated that lipid metabolic processes were mainly regulated by hepatocytes, whereas immune- and adhesion-related pathways were predominantly modulated by non-hepatocyte cell populations. Consistent with these transcriptomic signatures, inflammatory cytokines and injury markers were reduced in Het livers, and eWAT also exhibited diminished inflammatory features. Finally, reflecting these coordinated molecular and tissue-level changes, Het mice also showed improved insulin sensitivity, accompanied by enhanced hepatic p-AKT/AKT and p-GSK3β/GSK3β signaling under HFD conditions.
These findings suggest that Ppp1r3b serves as a key regulator of systemic metabolism under energy oversupply by controlling energy partitioning between the liver and adipose tissue.

국문 초록 (Abstract)

간과 지방조직은 에너지의 저장과 활용을 조절하여 전신의 대사 항상성을 유지하는 핵심 대사 기관입니다. PPP1R3B는 단백질 인산화효소 1(protein phosphatase 1)의 글리코겐 결합 조절 단위로서, 글리코겐 합성효소(glycogen synthase)를 활성화하고 글리코겐 인산분해효소(glycogen phosphorylase)를 억제함으로써 간의 글리코겐 합성을 촉진합니다. PPP1R3B 유전자 변이는 공복 혈당 및 혈중 중성지방 농도의 변화와 함께 제2형 당뇨병, 지방간 질환 등 다양한 대사질환과의 연관성이 보고되었습니다. 한편, Ppp1r3b의 간 내 글리코겐 및 포도당 대사 조절 기능은 잘 밝혀져 있으나, 에너지 과잉 상태에서 이 유전자의 결핍이 전신 대사 적응에 어떤 영향을 미치는지는 아직 명확하지 않습니다.
이를 확인하기 위해 Ppp1r3b 이형접합(heterozygous, Het) 마우스에 12주간 고지방식이를 적용하였습니다. 그 결과, Het 마우스는 대조군(wild-type, WT) 대비 간 내 지질 축적이 감소한 반면, 부고환 지방조직(epididymal white adipose tissue, eWAT)에서는 지방조직의 질량과 지방세포 크기가 증가하고 포도당 이용률이 향상되는 양상을 보였습니다. PLIN2 양성 간 영역을 대상으로 한 공간 전사체 분석에서는 Het 간에서 지질 대사, 면역 반응, 세포 부착과 관련된 경로가 광범위하게 억제되어 있음이 확인되었습니다. 추가 분석 결과, 지질 대사 경로는 주로 간세포에서 조절되는 반면, 면역 및 세포 부착 경로는 비간세포(non-hepatocyte) 집단에서 주로 변화하는 것으로 나타났습니다. 이러한 전사체적 특징과 일치하게, Het 마우스는 간에서 염증성 사이토카인과 조직손상 지표(AST, ALT)의 감소를 보였으며, eWAT에서도 crown-like structure 감소 및 염증 반응 완화가 관찰되었습니다. 마지막으로, 이러한 조직 수준의 변화는 기능적 지표에서도 반영되어, Het 마우스는 고지방식이 조건에서 개선된 인슐린 감수성을 나타냈고, 간에서 p-AKT/AKT 및 p-GSK3β/GSK3β 신호가 증가하였습니다.
종합적으로, 이러한 결과는 Ppp1r3b가 에너지 과잉 환경에서 간과 지방조직 간의 에너지 분배 및 염증 반응을 조절함으로써 전신 대사 항상성을 유지하는 중요한 조절자임을 시사합니다.

목차 (Table of Contents)

• ABSTRACT i
• LIST OF ABBREVIATION iv
• CONTENTS vii
• LIST OF FIGURES viii
• LIST OF TABLES x
• INTRODUCTION 1
• MATERIALS AND METHODS 4
• RESULTS 13
• DISCUSSION 61
• CONCLUSION 66
• REFERENCES 67
• 국문초록 71