FGFR4-Associated APOBEC3 Mutagenesis Characterizes HER2-Enriched Subtype of Human Breast Cancer = FGFR4 연관 APOBEC3 돌연변이 유발을 통한 HER2-풍부형 유방암 아형의 분자적 특징 규명

국문 초록 (Abstract)

인간 유방암에서 체세포 돌연변이 특성을 규명하는 것은 종양 진행의 이해, 분자적 발암 인자의 규명, 그리고 치료 전략 수립에 핵심적인 역할을 한다. 본 연구에서는 유방암의 돌연변이 축적 패턴을 포괄적으로 규명하기 위해 통합 유전체 및 전사체 분석을 수행하였다. 유방암에 대한 연구 외에도, 유방암과 여러 특징을 공유해 연구 모델로 활용되는 개 유선종양을 대상으로 비교 유전체 분석을 수행하였다. 전장 엑솜 서열 분석 결과, 유방암에서는 APOBEC3 (A3) 관련 돌연변이의 광범위한 축적이 관찰된 반면, 개 유선종양에서는 이러한 돌연변이 서명이 나타나지 않았다. 구조 분석을 통해 인간과 개 사이 A3 단백질의 루프 영역에서의 뚜렷한 구조적 차이를 확인하였으며, 이러한 구조적 차이와 일관되게 개 유선종양에서는 A3 mRNA의 발현 수준과 효소 활성 모두 유의하게 낮게 나타났다. 전사체 분석을 이용해 유방암 환자를 A3 활성에 따라 분류한 결과, 뚜렷한 유전자 발현 양상의 차이가 확인되었으며, A3 활성이 높은 종양은 PAM50 분류상 HER2-풍부(HER2-enriched) 아형과 강하게 연관되어 있었다. 기능 분석에서는 이 아형의 바이오마커인 FGFR4가 APOBEC3A 및 APOBEC3B의 발현과 효소 활성을 조절함을 확인하였다. 종합적으로, 본 연구는 개 유선종양에서의 A3 매개 돌연변이 생성이 유방암에 비해 제한적임을 보여주며, 비교종양학적 관점에서 이러한 차이를 고려할 필요성을 강조한다. 또한, A3 매개 돌연변이는 유방암에서 광범위하게 나타나는 특징임을 제시하며, FGFR4가 이러한 돌연변이 축적에 기여할 가능성을 시사한다. 본 연구는 FGFR4와 A3 간의 새로운 조절 연결 고리를 제안하며, HER2-풍부 아형의 분자적 분류에서 FGFR4-A3 축을 잠재적 바이오마커로 고려할 수 있음을 보여준다

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Characterizing somatic mutation profiles in human breast cancer (HBC) is essential for understanding tumor progression, identifying molecular drivers, and guiding therapeutic strategies. In this study, i performed integrative genomic and transcriptomic analyses to comprehensively profile the mutational landscape of HBC. In addition to our primary analysis of HBC, i also conducted comparative genomic analyses using canine mammary tumor (CMT), which serves as a translational model due to its similarities to HBC. Whole-exome sequencing identified extensive accumulation of APOBEC3 (A3)-associated mutations in HBC, whereas this signature was largely absent in CMT. Structural analysis revealed distinct differences in the loop regions of A3 proteins between human and canine. Consistent with these structural divergences, CMT exhibited lower levels of A3 mRNA expression and negligible enzymatic activity. Transcriptomic stratification of HBC by A3 activity uncovered distinct gene expression patterns. Tumors with A3 activity showed a strong association with the PAM50-HER2-enriched subtype. Functional assays further demonstrated that FGFR4, a biomarker of this subtype, regulates the expression and enzymatic function of APOBEC3A and APOBEC3B. Collectively, these findings suggest that A3-mediated mutagenesis is significantly restricted in CMT compared to HBC, underscoring the importance of considering this distinction in comparative oncology. Moreover, our results show that A3 mutagenesis is a widespread feature of HBC and indicate that FGFR4 may contribute to the accumulation of these mutations. This study highlights a potential regulatory link between FGFR4 and A3, providing novel insights into the mechanism of A3-driven mutagenesis and suggesting that FGFR4-A3 activity be considered alongside other molecular biomarkers for the classification of the HER2-enriched subtype.

목차 (Table of Contents)

• Abstract 1
• Contents 3
• List of Figures 4
• List of Tables 5
• Abbreviations 6
• Introduction 7
• Materials and Methods 9
• Results 24
• Discussion 69
• References 72
• 국문 초록 76