Establishment of a Preclinical Organoid Platform for Total Neoadjuvant Therapy Response Prediction in Rectal Cancer = 직장암에서 전체 선행 항암요법 반응 예측을 위한 전임상 오가노이드 플랫폼 구축

국문 초록 (Abstract)

직장암 치료에서 전체 선행 항암요법(Total Neoadjuvant Therapy, TNT) 국소 통제와 절제 가능성을 높이는 핵심 전략이지만, 환자 간 이질성과 상이한 치료 반응으로 인해 수술 전 TNT 반응을 예측할 수 있는 체계와 바이오마커가 여전히 부족하다.
이에 본 연구에서는 전체 선행 항암요법의 전임상 플랫폼을 구축하기 위해 내시경 생검으로부터 직접 수립한 직장암 환자 유래 오가노이드(Patient-derived organoids, PDOs) 15개를 기반으로 방사선 요법과 화학 요법을 모두 포함한 임상 요법을 모방하는 데 사용되었다. 임상과 유사하게 방사선 후 약물을 치는 병용요법을 사용했으며 약물 또한 복합 항암요법을 시행하였다. 그 과정에서 약물 스크리닝을 통한 정량화, 고처리량 스크리닝(HTS)기반 이미지 분석, 그리고 DNA 시퀀싱을 통해 약리학적·분자적 특성을 함께 규명하였다.
본 플랫폼은TNT의 필요성과 한계를 겨냥해 임상 연계 전임상 체계를 확립했으며, 이를 통해 환자의 종양 회귀 등급(TRG)정보를 반영한 환자 맞춤 예측을 가능하게 했다. 또한 TRG = 3 불응군에 대해 표적 약물과 방사선의 병용이 방사선 감작을 유도하여 비반응군을 반응 가능 상태로 전환할 수 있음을 제시함으로써, 실행 가능한 치료 전략의 근거를 마련하였다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

In rectal cancer treatment, total neoadjuvant therapy (TNT) is a key strategy to improve local control and resectability; however, owing to inter-patient heterogeneity and variable treatment responses, reliable systems and biomarkers to predict preoperative TNT response remain insufficient.
To build a preclinical TNT platform, we established 15 rectal cancer patient-derived organoids (PDOs) directly from endoscopic biopsies and used them to emulate clinical regimens that include both radiotherapy and chemotherapy. Mirroring clinical practice, we applied a combination strategy administering drugs after irradiation, and also implemented combination chemotherapy regimens. We quantified drug effects via drug screening, performed high-throughput screening (HTS)–based imaging analysis, and conducted DNA sequencing to characterize pharmacologic and molecular features.
This platform established a clinically linked preclinical framework that addresses the needs and limitations of TNT, enabling patient-specific prediction that incorporates tumor regression grade (TRG) information. In addition, in the TRG = 3 non-responder subgroup, combining targeted agents with radiotherapy induced radiosensitization, converting non-responders into a responsive state and thereby providing a basis for actionable therapeutic strategies.

목차 (Table of Contents)

• Abstract i
• Table of Contents iii
• List of Tables iv
• List of Figures vi
• Introduction 1
• Material and Methods 3
• Results 13
• Discussion 58
• References 61
• Abstracts in Korean 64