Elevated CD192 and HLA-DR Expression in Classical Monocytes Predicts BCG Immunotherapy Failure in Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer = 비근육침윤성 방광암 환자에서 Classical Monocyte의 CD192 및 HLA-DR 발현 증가를 통한 BCG 면역요법 실패 예측

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Intravesical Bacillus Calmette-Guérin (BCG) immunotherapy is the standard of care for high-risk non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC), yet a substantial subset of patients fails to respond, highlighting the critical need for predictive biomarkers. Despite the known association between systemic immunity and treatment outcomes, current clinical indices lack the resolution to accurately guide patient stratification. In this study, we utilized high-parameter mass cytometry (CyTOF) to comprehensively characterize peripheral blood immune profiles in NMIBC patients stratified by BCG treatment response. High-resolution analysis of 223,976 monocytes revealed that BCG-unresponsive patients exhibited significantly elevated CD192 (CCR2) and HLA-DR expression in Classical monocytes, indicative of a hyper-activated yet dysfunctional phenotype characterized by enhanced recruitment potential and chronic activation. A machine learning model integrating monocyte signatures achieved robust predictive performance (AUC = 0.841, 95% CI: 0.776–0.907), with HLA-DR emerging as the most important predictive feature. These results establish elevated CD192 and HLA-DR expression in circulating Classical monocytes as promising blood-based biomarkers for predicting BCG immunotherapy failure in NMIBC.

국문 초록 (Abstract)

고위험군 비근육침윤성 방광암(NMIBC) 환자에게 방광 내 BCG 면역치료 요법은 현재 표준 치료법으로 시행되고 있으나, 상당수의 환자가 치료에 반응하지 않아, 치료 전 이를 예측할 수 있는 바이오마커 발굴이 절실한 상황이다. 전신 면역 체계와 치료 결과 사이의 연관성은 이미 알려져 있지만, 기존의 임상 지표들은 환자를 정확하게 분류하고 치료 방향을 제시하기에는 해상도가 낮다는 한계가 있다.
본 연구에서는 고차원 질량 분석 사이토메트리(CyTOF)를 활용하여 BCG 치료 반응에 따라 분류된 NMIBC 환자의 말초혈액 면역 프로파일을 포괄적으로 분석하였다. 총 223,976개의 단핵구에 대한 고해상도 분석 결과, BCG 치료에 대한 불응 환자의 Classical monocyte에서 CD192 (CCR2)와 HLA-DR의 발현이 유의하게 증가되어 있음을 확인하였으며, 이는 모집 잠재력 증가와 만성 활성화를 특징으로 하는 과활성화되었으나 기능적으로는 저하된 표현형을 시사한다. 이러한 단핵구 시그니처를 통합한 머신러닝 모델은 우수한 예측 성능(AUC = 0.841, 95% CI: 0.776–0.907)을 나타냈으며, HLA-DR이 가장 중요한 예측 인자로 도출되었다. 본 연구 결과는 말초혈액 Classical monocyte에서의 CD192 및 HLA-DR 과발현이 NMIBC 환자의 BCG 면역치료 실패를 예측하는 유망한 혈액 기반 바이오마커가 될 수 있음을 제시한다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract in English i
• Table of Contents ii
• List of Tables and Figures iii
• Introduction 4
• Methods 15
• Result 28
• Discussion 62
• Bibliography 67
• Abstract in Korean 72