The effect of neoadjuvant chemotherapy on survival outcomes subsequent to radical cystectomy in pathological T0 bladder cancer patients: A multicenter large-scale analysis = 근치적 방광절제술 후 병리학적 T0를 달성한 방광암 환자에서 선행보조화학요법이 생존율에 미치는 효과에 대한 다기관 연구

국문 초록 (Abstract)

목적
오늘날 근침윤성 방광암(muscle invasive bladder cancer)의 표준 치료는 골반 림프절 절제술(pelvic lymph node dissection)을 동반한 근치적 방광절제술(radeical cystectomy)이다. 근치적 방광절제술 시행에도 불구하고 근침윤성 방광암 환자의 10년 암 특이 생존율은 약 67%에 불과하며, 많은 환자에서 수술 시점 전후 존재하는 미세전이(micrometastasis)로 인해 재발이 발생한다. 이러한 한계를 극복하기 위해, 선행보조화학요법(neoadjvuant chemotherapy, NAC)이 1980년대부터 사용되어 왔으며, 현재는 여러 치료 지침에서 임상 병기 T2–T4aN0M0인 환자를 대상으로 권고되고 있다. 근치적 방광절제술 후 병리학적 완전반응(pT0 또는 ypT0)은 일반적으로 예후가 양호한 지표로 간주되지만, 여러 연구에서 병리학적 완전반응을 보인 환자의 일부에서도 재발이 발생하는 것으로 보고되어왔으며, 이는 잔존 미세전이의 가능성와 병리학적 완전반응 환자군의 예후적 이질성에 대한 가능성을 시사한다. 여러 연구에서 ypT0 및 pT0와 관련된 치료 결과를 조사한 바는 있으나, 이 두 아형 간의 직접적인 비교는 제한적이며, 특히 최종적으로 병리학적 완전반응을 달성한 환자에서 선행보조화학요법의 잠재적인 추가 이점을 평가하는 연구는 드물다.
이에 본 연구에서는 대규모 다기관 코호트를 이용하여 병리학적 완전반응 환자에서 선행보조화학요법이 추가적인 종양학적 및 생존 예후적 이점을 제공하는지를 평가하고자 한다.

대상 및 방법
본 연구는 2003년 10월부터 2024년 1월까지 대한민국 내 11개 3차 의료기관에서 근치적 방광절제술을 시행받은 방광암 환자 3,972명의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 이들 중 임상 병기 T2 이상이며, 골반 림프절 절제술의 시행 여부와 관계없이 근치적 방광절제술 이후 병리학적 완전반응을 달성하고, 병리학적으로 요로상피암이 확진된 환자는 분석대상에 포함하였다. 기타 악성 종양을 동반하거나, 원격 전이가 있거나, 의무기록이 불완전한 환자는 분석대상에서 제외되었다. 포함된 환자들은 선행보조화학요법 시행 여부에 따라 선행보조화학요법 시행군(NAC 그룹)과 미시행군(non-NAC 그룹)으로 구분되었다. 재발 없는 생존율(recurrence-free survival, RFS), 암 특이 생존율(cancer-specific survival, CSS), 전체 생존율(overall survival, OS)은 Kaplan–Meier 생존곡선을 이용하여 분석되었으며, 군 간 비교는 log-rank 검정을 사용하였다. 또한 선행보조화학요법이 생존률에 관련된 예후 인자를 검증하기 위해 단변량 및 다변량 Cox 비례위험모형 분석을 수행하였다.

결과
2003년 10월부터 2024년 1월까지 국내 11 곳의 3차 의료기관에서 골반 림프절 절제술 시행 여부와 관계없이 근치적 방광절제술을 받은 3,927명의 환자 중, 총 252명이 본 연구의 대상 기준에 부합하여 최종 분석에 포함되었다. 이 중 121명은 선행보조화학요법 미시행군, 131명은 시행군에 해당하였다.
연령은 시행군이 미시행군보다 유의하게 낮았으며, 각각 중앙값 65.0세[57.3–71.8] 및 69.9세[61.5–75.6]로 나타났다(p<0.001). 임상 T 병기에서는 시행군에서 고병기(T3 및 T4)의 비율이 더 높아 유의한 차이를 보였으며(p<0.001), 임상 N 병기 역시 시행군에서 N≥1로 분류된 환자의 비율이 높아 시행군이 유의하게 더 높은 임상 N 병기를 보였다(p=0.001). 주목할 만한 것은, 시행군은 미시행군에 비해 재발률이 유의하게 낮았으며(7.6% vs. 17.4%, p=0.019), 전체 사망률(12.2% vs. 29.8%, p=0.001) 및 암 특이 사망률(2.3% vs. 12.4%, p=0.002) 또한 시행군에서 유의하게 낮았다.
시행군은 미시행군에 비해 생존율이 유의미하게 높게 확인되었는데, 5년 재발 없는 생존율은 89% 대 80%(p = 0.043), 전체 생존율은 84% 대 69%(p = 0.011), 암 특이 생존율는 95% 대 80%(p = 0.007)였다. 다변량 Cox 비례위험모형 분석에서는 시행군이 재발 없는 생존율(HR: 0.239, p = 0.003) 및 암 특이 생존율(HR: 0.271, p = 0.025)에 독립적으로 긍정적인 영향을 미쳤으나, 전체 생존율(HR: 0.703, p = 0.289)에서는 유의한 차이를 보이지 않았다.

결론
근침윤성 방광암 환자 중 병리학적 완전반응을 달성한 환자에서, 근치적 방광절제술 이전에 시행된 선행보조화학요법은 생존 결과에 긍정적인 영향을 미쳤다. 선행보조화학요법은 전체 생존율에 대해서는 나이에 따른 혼란변수(confounding effect)의 영향으로 독립적인 예후 인자로 확인되지는 않았으나, 재발 없는 생존율 및 암 특이 생존율에서는 유의미한 독립적 예후 인자로 나타났다. 이는 선행보조화학요법이 단순히 종양의 병기 하향(downstaging)을 통해 종양 부담을 줄이는 데 그치지 않고, 잠재적인 미세침윤 및 미세전이에 대한 전신적 효과를 함께 발휘하기 때문으로 보인다. 이러한 결과는 방광암의 치료 전략을 정교화하고, 선행보조화학요법의 대상 선별을 개선하는 데 기여할 수 있다. 향후 보다 향상된 타당성 확보를 위한 전향적 연구가 필요하나, 본 연구 결과는 근침윤성 방광암 치료에서 선행보조화학요법의 임상적 중요성을 뒷받침하는 근거가 된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Purpose
Worldwide, the gold standard for treating muscle-invasive bladder cancer(MIBC) is radical cystectomy (RC) with pelvic lymph node dissection (PLND). Despite RC, the 10-year cancer-specific survival rate for MIBC patients remains around 67%, and many patients experience relapse after surgery, likely due to micrometastases present at or before the time of RC.
To address this risk, neoadjuvant chemotherapy (NAC) has been used since the 1980s and is now recommended by several guidelines for patients with clinical stage T2–T4aN0M0 disease. While pathologic complete response (pT0 or ypT0) following RC is generally considered a favorable prognostic marker, several studies have reported recurrence even in patients with pT0, raising concerns about residual micrometastatic disease and underlying prognostic heterogeneity.
Although various studies have explored outcomes associated with ypT0 and pT0, direct comparisons between these subgroups are limited, particularly regarding the potential additional benefit of NAC among patients who ultimately achieve pT0.
Therefore, the objective of this study was to assess whether NAC provides further oncologic advantage in patients with pT0, using a large-scale multicenter cohort.

Materials and Methods
This study retrospectively analyzed the medical records of 3,972 patients with bladder cancer who underwent RC at 11 tertiary medical centers in South Korea between October 2003 and January 2024. Inclusion criteria were patients with clinical stage T2 or higher who achieved pathologic complete response (pT0 or ypT0) after RC with or without pelvic lymph node dissection (PLND), and had pathologically confirmed urothelial carcinoma. Patients with other malignancies, distant metastasis, or incomplete records were excluded. Included patients were stratified into the NAC group and the non-NAC group based on receipt of NAC. Recurrence-free survival (RFS), cancer-specific survival (CSS), and overall survival (OS) were analyzed using Kaplan–Meier survival curves with log-rank tests. Univariable and multivariable Cox proportional hazards models were used to identify prognostic factors.

Results
A total of 252 patients, out of the 3,972 patients who underwent RC with or without PLND at multiple tertiary medical centers between October 2003 and January 2024, met the inclusion and exclusion criteria for this study. Of these, 121 patients were included in the non-NAC group while 131 patients were included in the NAC group.
The median age was significantly lower in the NAC group than in the non-NAC group (65.0 years [57.3–71.8] vs. 69.9 years [61.5–75.6], p<0.001). A significant difference was shown in the clinical T stage,with a higher proportion of advanced T stages (T3 and T4)in the NAC group (p<0.001). Similarly, with more patients classified as clinical N ≥1 (p=0.001), the clinical N stage was significantly higher in the NAC group. Notably, the recurrence rate was significantly lower in the NAC group than in the non-NAC group (7.6% vs. 17.4%, p=0.019). Furthermore, overall mortality andcancer-specific mortality were also significantly lower in the NAC group (12.2% vs. 29.8%, p=0.001 and 2.3% vs. 12.4%, p=0.002, respectively).
As compared to the non-NAC group, the NAC group demonstrated significantly better survival outcomes, with 5-year RFS rates of 89% vs. 80% (p = 0.043), OS rates of 84% vs. 69% (p = 0.011), and CSS rates of 95% vs. 80% (p = 0.007). Multivariable Cox proportional hazards analyses demonstrated that NAC independently improved RFS (HR: 0.239, p = 0.003) and CSS (HR: 0.271, p = 0.025), but not OS (HR: 0.703, p = 0.289).

Conclusion
In patients with MIBC who achieved a pT0 , the administration of NAC prior to RC demonstrated a positive impact on survival outcomes. Although NAC did not emerge as an independent prognostic factor for OS, likely due to confounding effects related to age, it was identified as a significant independent predictor for both RFS and CSS. This is likely because NAC not only reduces tumor burden through downstaging but also exerts systemic effects on occult microinvasion and micrometastasis. These findings may contribute to refining treatment strategies and improving patient selection for neoadjuvant therapies. While further prospective studies are needed for external validation, the results of this study reinforce the clinical importance of NAC in the management of MIBC.

목차 (Table of Contents)

• Introduction 1
• Methods 3
• Results 5
• Discussion 14
• References 18
• Abstract in Korean 22