Clinical performance evaluation of mass spectrometry for identification of polypharmacy and potentially inappropriate medication in elderly patients by comparison with existing tools = 질량분석법을 활용한 노령환자의 다약제사용 및 잠재적으로 부적절한 약물사용 파악과 기존 평가 도구와의 비교를 통한 임상적 가치 분석

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: The accurate identification of polypharmacy (≥ 5 drugs) and potentially inappropriate medication (PIM) use is essential for optimizing geriatric care. Conventional approaches—including self-reported questionnaires, institutional prescription records, and national claims data—are widely used but may not fully capture the actual medication exposure. Specimen-based drug detection using liquid chromatography–tandem mass spectrometry (LC–MS/MS) can provide additional, objective evidence of medication use.
Methods: We developed a laboratory-developed, specimen-based screening assay using LC–MS/MS for the qualitative detection of 100 target drugs. The panel was initially designed to support the evaluation of psychoactive substances and drugs of abuse in emergency settings and was subsequently expanded to include the therapeutic drugs relevant to adverse drug events in older adults, informed by the Beers Criteria and the list of“Medications with clear evidence of caution in the elderly” published by the Health Insurance Review & Assessment Service (HIRA). A total of 213 elderly outpatients were enrolled. Polypharmacy and PIM use were assessed using four tools, self-report, institutional EMR prescription records, HIRA claims data, and LC–MS/MS tests, and the influencing factors were examined. Using LC–MS/MS results as a reference for MS-target drug exposure, the concordance between tools, associated clinical factors, and the validity of the existing tools were evaluated, and the clinical utility of LC–MS/MS was further assessed by calculating the net reclassification improvement (NRI).
Results: For overall medication counts not restricted to the MS-target, the EMR records identified the highest number of medications, followed by HIRA data and self-reports. Agreement across tools was statistically significant (p < 0.001); Cohen’s kappa indicated moderate agreement between institutional EMR and HIRA data but poor agreement for self-reports. For MS-target drugs, polypharmacy and PIM exposure confirmed by LC–MS/MS were observed in 3.3% (7/213) and 12.2% (26/213) of participants, respectively. When MS-target drug exposure was evaluated per drug–specimen pair, the existing tools showed very low sensitivity (1.21–21.37%) with variable specificity (14.29–95.24%) against the LC–MS/MS reference results, and the MS-based approach demonstrated improvement compared with conventional tools as assessed by NRI. Discordant classifications suggested potential contributions from recall bias, over-the-counter (OTC) use or medication sharing, non-reimbursed prescriptions, medical-aid coverage not reflected in claims data, and pharmacokinetic constraints affecting detectability.
Conclusions: LC–MS/MS provided specimen-based evidence of MS-target drug exposure and revealed clinically meaningful discordance with conventional assessment tools. While limited panel coverage and diverse pharmacokinetics in outpatient constrain interpretation and preclude viewing MS as a standalone replacement, MS testing may serve as a valuable complementary approach to strengthen the medication-use assessment and support safer identification of polypharmacy and PIM exposure in older adults.

국문 초록 (Abstract)

서론: 고령 환자에서 5종 이상의 다약제나 잠재적 부적절 처방약물 (PIM) 사용을 정확히 파악하는 것은 안전한 약물치료와 임상적 의사결정에 중요하다. 일반적으로 문진 기반 자가보고, 의료기관 처방기록, 건강보험 청구자료 등이 활용되지만 실제 약물 노출을 완전히 반영하지 못할 수 있다. 혈청 등 검체를 이용한 액체크로마토그래피-탠덤질량분석법(LC–MS/MS) 기반 약물 검출은 객관적인 약물 사용 근거를 제공할 수 있다.
방법: 100종의 약물을 정성적으로 검출하는 LC–MS/MS 검사실 자체개발 검사를, 향정신성/남용약물 평가를 목적으로 구성되었던 검사대상 약물 목록에 Beers criteria 및 건강보험심사평가원 정책연구소가 고시한 ‘주의 근거가 명확한 노인 주의 의약품’을 참고하여 선정한 노인 사용주의 약물을 추가하여 설계하였다. 건국대학교병원 외래 노인 환자 213명을 대상으로 문진표 작성, 기관 전자의무기록(EMR) 처방정보, 건강보험심사평가원(HIRA) 조제 청구자료, LC–MS/MS의 4가지 도구로 다약제 및 PIM 사용을 평가하였다. LC–MS/MS 결과를 MS 표적 약물 사용을 판단하는 기준 결과로 삼아 도구 간의 일치도, 약물 사용 행태 및 관련된 임상요인, 기존 도구의 임상적 유용성을 평가하였고, LC–MS/MS의 임상적 유용성은 순 재분류 개선지수(NRI)로 평가하였다.
결과: MS 검사 대상 약물에 한정하지 않은 경우 기관 EMR 처방 기록을 통하여 가장 많은 약물 사용을 확인할 수 있었고, 다음으로 HIRA 자료, 문진표의 순서였다. 도구 간 차이는 통계적으로 유의하였으며(p < 0.001), Cohen’s kappa는 EMR과 HIRA 간 중등도의 일치를 보였으나 문진표와의 일치는 낮았다. MS 대상 약물 기준으로 LC–MS/MS에서 확인된 다약제 사용은 3.3% (7/213), PIM 사용은 12.2% (26/213)였다. 약물-검체쌍 사례 분석에서 기존 도구의 민감도는 1.21–21.37%로 매우 낮았고, 특이도는 14.29–95.24%로 도구간에 큰 차이를 보였다. NRI 분석에서도 LC–MS/MS 검사의 시행이 기존 도구에 비하여 약물사용 확인에 개선을 보였으며 도구 간 불일치는 문진의 기억오류, 일반의약품 사용이나 약물 공유, 비급여 약물 처방, HIRA 자료에 반영되지 않은 의료급여 수급환자, 그리고 약동학적 요인에 따른 검사법의 제약 등이 복합적으로 기여했을 것으로 생각된다.
결론: LC–MS/MS 약물 검출 검사는 검출대상 약물의 사용에 대한 검체 기반의 객관적인 근거를 제공하며, 기존의 약물 사용 평가 도구들과 유의한 수준의 불일치와 개선 효과가 확인되었다. 검사 대상 약물의 제한과 약동학적 요인에 의한 오류의 가능성을 완전히 배제할 수는 없으나, 고령 환자의 다약제 및 PIM 사용을 검출하는 목적으로 기존 접근법의 한계를 보완하는 도구로서의 임상적 유용성을 확인할 수 있다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract i
• Table of Contents iv
• List of Tables vi
• List of Figures viii
• List of Abbreviations ix
• 1. Introduction 1
• 2. Methods 7
• 2.1 Mass Spectrometry Laboratory‑developed Test for Drug Analysis 7
• 2.1.1 Characteristics of the MS Assay 7
• 2.1.2 Selection of Target Drugs 8
• 2.1.3 Setting the MS‑based Drug Detection Assay 9
• 2.1.4 Design for Analytical Performance Evaluation of MS Assay 19
• 2.1.5 Results of MS Assay Analytical Performance Evaluation 20
• 2.2 Pilot Study 22
• 2.2.1 Samples for the Pilot Study 22
• 2.2.2 Sample Size Determination Based on Pilot Study 23
• 2.3 Study Design 24
• 2.3.1 Study Participants 24
• 2.3.2 Study Samples 25
• 2.3.3 Medication‑use Assessment Tools 26
• 2.4 Identification of Medication‑use Status and Possible Influencing Factors 28
• 2.5 Validity Evaluation of Medication‑use Assessment Tools 29
• 3. Results 32
• 3.1 Characteristics of the Participants 32
• 3.2 Detection of Polypharmacy by Each Assessment Tool 35
• 3.3 Regression Analysis of Factors Associated with Polypharmacy 38
• 3.4 Detection of PIM Use by Assessment Tool 40
• 3.5 Validity Evaluation Based on Mass Spectrometry Results 46
• 3.6 Comparison of Number of Drugs Detected by Different Tools 50
• 3.7 Agreement on Polypharmacy Decision 54
• 3.8 Agreement of PIM Use Detection 58
• 4. Discussion 64
• References 73
• Acknowledgements 86
• Conflict of Interest 86
• Abstract in Korean 87