Access to Hindered Alkyl Aryl Ethers via Radical?Polar Crossover C(sp³)?O Coupling Enabled by Dual Organosulfur/Photoredox Catalysis = 황/광촉매 이중 시스템을 활용한 탄소(sp³)-산소 결합 형성 반응 개발

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Carbon–oxygen (C–O) bond-forming reactions are of sustained interest in chemical synthesis, as oxygen functionalities are ubiquitous in a myriad of bioactive leads, preclinical candidates, and functional materials. Over the past century, a number of strategies for constructing both C(sp²)–O bonds and C(sp³)–O bonds have advanced based on transition metal catalysis, often in conjunction with photoredox catalysis. While innovative, these transition-metal-based systems often derail, especially when employing bulky substrates due to facile β-hydride elimination and steric hindrance at the metal center. One emerging solution to these challenges is radical–polar crossover (RPC), but the success of RPC chemistry relies heavily on the precise redox potential matching between the reaction components. This mechanistic necessity significantly limits the applicable range of substrates, and therefore C(sp³)–O cross-coupling, particularly the synthesis of hindered aryl alkyl ethers, has remained elusive so far.
This thesis presents the research efforts focused on developing a new catalytic platform that addresses the aforementioned issues and enables broadly applicable RPC C(sp³)–O coupling with phenols as nucleophiles. In this regard, Chapter 1 summarizes the historical and contemporary developments in C–O bond-forming reactions and provides an overview of their conceptual and mechanistic evolution. In Chapter 2, a dual organosulfur/photoredox catalytic method for coupling alkyl radical precursors with phenols is described. While phenols remain challenging to engage in RPC chemistry due to their redox non-innocence and low nucleophilicity, the incorporation of an organosulfur catalyst is found to suppress phenol oxidation, capture carbon-centered radicals, and thereby enable direct C(sp³)–O bond formation over competing elimination pathways. Finally, in Chapter 3, the remaining challenges of this newly developed dual catalytic system are briefly discussed, and the future outlook is provided with an eye toward further developments.

국문 초록 (Abstract)

탄소–산소 결합 형성 반응은 산소 작용기가 다양한 생리활성 화합물 및 기능성 소재에 광범위하게 존재하여 화학 합성 분야에서 지속적인 관심을 받아왔다. 전이금속 촉매를 활용한 탄소–산소 결합 형성 전략이 개발되어 왔으나, 부피가 큰 기질의 경우, 베타–수소 제거 반응 및 금속 중심에서의 입체적 장애로 인하여 반응이 저해되는 한계를 지닌다. 이를 위한 대안으로 라디칼–극성 교차 반응 전략이 주목받고 있지만, 반응 구성 요소 간의 산화–환원 전위에 크게 의존하여 적용 가능한 기질의 범위가 제한된다. 특히 입체적으로 혼잡한 아릴 알킬 에터의 합성을 포함한 탄소(sp³)–산소 결합 형성 반응은 여전히 도전적인 과제로 남아 있다. 본 연구에서는 상기한 문제점을 해결하기 위해 페놀을 친핵체로 사용하는 라디칼–극성 교차 반응 기반 탄소(sp³)–산소 결합 형성 반응을 가능하게 하는 새로운 촉매 반응 시스템을 제시한다. 제1장에서는 탄소–산소 결합 형성 반응의 발전 과정을 정리한다. 제2장에서는 알킬 라디칼 전구체와 페놀을 결합시키기 위한 이중 유기황/광촉매 시스템을 소개한다. 유기황 촉매의 도입으로 페놀의 산화를 억제하고 탄소 중심 라디칼을 효과적으로 포획함으로써, 직접적인 탄소(sp³)–산소 결합 형성이 가능함을 확인하였다. 제3장에서는 이중 촉매 시스템의 확장 가능성 및 향후 연구 방향에 대해 논의한다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract i
• Table of Contents ii
• List of Schemes iv
• List of Tables v
• List of Figures vi
• Chapter 1. Introduction 1
• 1.1. Developments and Strategies for C–O Bond Formation 1
• 1.2. Radical–Polar Crossover (RPC) Chemistry 5
• Chapter 2. C(sp³)–O Coupling: Alkyl Aryl Ether synthesis 7
• 2.1. Introduction 7
• 2.2. Initial Attempts under a Single Photocatalytic System 10
• 2.3. Reaction Development with Dual Catalytic System 11
• 2.4. Synthetic Scope 13
• 2.5. Mechanistic Investigations 15
• 2.6. Experimental Section 20
• 2.6.1. General Information 20
• 2.6.2. Procedures for the Preparation of Starting Materials 21
• 2.6.3. Optimization of Reaction Conditions 23
• 2.6.4. Synthetic Examples 32
• Chapter 3. Closing Remarks 46
• Supplementary Information 47
• S.1. UV-Vis Absorption Spectra 47
• S.2. Stern-Volmer Analysis 49
• S.3. Electrochemical Measurements 55
• S.4. Time-Course Reaction Profiles 63
• S.5. Variable Time Normalization Analysis (VTNA) 66
• Bibliography 71
• Spectra 76
• Abstract in Korean 110