리팜핀이 와파린 항응고치료에 미치는 영향: 실제 진료 현장 기반 분석과 임상적 함의 = Effect of Rifampin on Warfarin Anticoagulation : A Real-World Experience and Clinical Implications

국문 초록 (Abstract)

서론: 리팜핀은 강력한 사이토크롬P450(CYP) 유도제로, 와파린 대사를 촉진하여 항응고효과를 감소시킨다. 리팜핀 병용 시의 프로트롬빈시간 국제표준화비율(international normalized ratio, INR) 변동과 와파린 용량 증가에 대한 보고는 이전부터 여러 연구에서 제시되어 왔으나, 항응고치료의 질을 정량적으로 평가한 연구는 제한적이다. 본 연구는 리팜핀 병용 시의 치료범위 내 시간 비율(time in therapeutic range, TTR)을 확인하고, 리팜핀 투여 시점 및 중단 전후에 따른 와파린 조절 양상을 평가하고자 하였다.
방법: 본 단일기관 후향적 관찰 연구는 2009-2022년 순천향대학교 서울병원 혈전클리닉에서 와파린과 리팜핀을 28일 이상 병용한 환자를 대상으로 하였다. 와파린 조절의 정량적 질평가 지표로 Rosendaal 선형 보간법을 이용해 산출한 TTR과 치료범위 도달 시간(time to therapeutic INR, TTI)을 확인하였다. 리팜핀의 CYP 유도 효과가 발현 및 소실되는 데 일정한 시간이 소요되는 점을 고려하여, 리팜핀 병용기간과 중단기간을 각각 초기 4주와 이후 시기로 구분하고 이를 시간적 순서에 따라 1-4기의 네 구간으로 설정하였다. 또한 와파린 투여 시작 전 리팜핀 2주 이상 노출 여부에 따라 리팜핀 경험군과 비경험군으로 분류하여 TTI와 개인별 TTR(individual TTR, iTTR)을 비교하였으며, 리팜핀 중단 전후의 iTTR과 평균 와파린 주간 용량 변화를 평가하였다.
결과: 총 38명이 분석에 포함되었고, 중앙 연령은 75세였으며 남성이 60.5%였다. 리팜핀 병용기간 전체 TTR은 38.0%였고, iTTR의 중앙값은 35.8% (범위 8.2-98.2%)였다. 리팜핀 경험군은 비경험군 대비 TTI가 더 길고 병용 초기 4주(1기)의 iTTR이 더 높은 경향을 보였으나 통계적 유의성은 없었다. 병용 초기 4주 이후의 구간(2기)과 전체 병용기간의 iTTR은 두 군 간 유사하였다. 리팜핀 중단 후 iTTR은 전반적으로 증가하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지 않았으며, 평균 와파린 주간 용량은 2기에서 중단 직후 4주(3기) 및 그 이후 구간(4기)으로 경과할수록 일관된 감소세를 보였다(병용기간 대비 중단기간 주간 용량 변화비 0.65, p = 0.012; 2-4기 변화 경향, p = 0.016).
결론: 리팜핀 병용 시 항응고치료의 조절은 전반적으로 불안정한 양상을 보였으며, 리팜핀 투여 시점 및 중단 전후에 따른 와파린 조절 양상의 차이는 리팜핀의 CYP 유도 효과에 따른 약물상호작용의 시간적 특성을 반영하였다. 본 연구는 리팜핀 병용 환자에서 시기별 와파린 조절 전략의 중요성을 시사하며, 실제 임상에서 적용 가능한 단계별 관리 접근법을 제시한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Introduction: Rifampin is a potent inducer of cytochrome P450 (CYP) enzymes and enhances the metabolism of warfarin, thereby reducing its anticoagulant effect. Although fluctuations in the international normalized ratio (INR) and increases in warfarin dose during rifampin coadministration have been consistently reported, few studies have quantitatively assessed the quality of anticoagulation. This study aimed to evaluate the time in therapeutic range (TTR) during concurrent rifampin therapy and to assess warfarin control patterns according to the timing of rifampin initiation and discontinuation.
Methods: This single-center retrospective observational study included patients who received concurrent warfarin and rifampin therapy for ≥28 days at Soonchunhyang University Seoul Hospital Thrombosis Clinic between 2009 and 2022. Anticoagulation quality was evaluated using TTR calculated by the Rosendaal linear interpolation method and the time to therapeutic INR (TTI). Both the rifampin and post-rifampin periods were divided into an initial 4-week phase and a subsequent phase, yielding four sequential phases (phases 1-4). Patients were additionally classified as rifampin-experienced or rifampin-naive based on ≥2 weeks of rifampin exposure prior to warfarin initiation. TTI and individual TTR (iTTR) were compared between the two groups, and changes in iTTR and mean weekly warfarin dose after rifampin discontinuation were assessed.
Results: Thirty-eight patients were included (median age, 75 years; 60.5% male). The overall TTR during rifampin coadministration was 38.0%, and the median iTTR was 35.8% (range, 8.2-98.2%). Rifampin-experienced patients tended to have a longer TTI but a higher phase 1 iTTR than rifampin-naive patients, although the differences were not statistically significant. iTTR during phase 2 and during the entire rifampin period was similar between the groups. After rifampin discontinuation, iTTR showed a non-significant increasing trend, whereas the mean weekly warfarin dose decreased consistently (dose ratio [post-rifampin vs. rifampin period], 0.65; p = 0.012; trend across phases 2-4, p = 0.016).
Conclusion: Warfarin control during rifampin coadministration was suboptimal, and the observed patterns corresponded with the known time-dependent characteristics of rifampin-warfarin drug interaction mediated by CYP induction. These findings underscore the need for phase-specific warfarin management strategies and provide practical insights for achieving stable anticoagulation in patients receiving rifampin.

목차 (Table of Contents)

• 표 목차 ii
• 그림 목차 iii
• 국문 요약 iv
• 본문
• I. 서론 1
• II. 대상 및 방법 4
• III. 결과 8
• IV. 고찰 10
• 참고 문헌 14
• 영문 요약 28