국소적 염증의 치료를 위한 서방출형 마이크로스피어가 통합된 마이크로니들의 개발 = Development of a Microneedle Platform Integrated with Sustained-Release Microspheres for the Treatment of Local Inflammation

국문 초록 (Abstract)

염증성 피부 질환은 지속적인 염증과 손상된 피부 장벽을 특징으로 하는 질환으로, 지속적이고 국소적인 약물 전달이 필요하다. 본 연구에서는 트리암시놀론 아세토니드 (Triamcinolone acetonide, TA)의 지속적 진피 내 전달을위해 히알루론산 (Hyaluronic acid, HA) 기반 마이크로스피어 (microsphere, MS)를 용해성 마이크로니들 (Dissolving microneedle, DMN)에 포함시켜 장기 지속형 하이브리드 마이크로니들 (Hybrid dissolving microneedle, 하이브리드 DMN) 패치를 개발하였다. 소수성 약물인 TA와의 가용성을 향상시키기 위해 HA를 아세틸화 (HA acetate)하였으며, 이를 이용해 효율적인 HA 기반 TA 마이크로스피어 (HA-TA-MS)를 제조하였다. 이렇게 제조된 HA-TA-MS는 Mold casting 공정을 통해 마이크로니들의 Tip 층에 통합되어, 우수한 기계적 강도와 3분 이내의 빠른 용해 특성을 보였다. In vitro 및 ex vivo 실험 결과, 본 하이브리드 DMN은 효과적인 피부 침투 및 지속적인 진피 내 약물 유지, 그리고 장기적인 TA 방출 특성을 나타냈다. 세포 독성 평가에서 우수한 세포 적합성을 보였으며, 활성화된 대식세포에서 TNF-α 및 IL-6 발현을 유의하게 감소시켰다. 또한 in vivo 실험에서 상용 TA 연고 대비 적은 약물량과 적은 적용 횟수로도 빠른 상처 치유, 표피 비대 억제 및 염증성 사이토카인 발현 감소를 유도하였다. 조직학적 분석에서도 피부 구조의 회복과 면역 조절 효과가 확인되었다. 따라서 본 연구에서 제시한 하이브리드 DMN 플랫폼은 최소 침습적이고 생체적합성이 우수한 장기 지속형 약물 전달 시스템으로, 만성 염증성 피부질환 치료에서 기존 제형의 대안으로 활용될 수 있는 잠재력을 지닌다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Inflammatory skin diseases are long-lasting disorders marked by ongoing inflammation and compromised skin barrier function, creating a need for sustained drug administration. In this study, we introduce a long-acting hybrid dissolving microneedle (DMN) patch designed for intradermal delivery of triamcinolone acetonide (TA), incorporating hyaluronic acid (HA)-based microparticle depots (HA-TA-MS). HA is converted to HA acetate to improve its compatibility with hydrophobic TA, enabling efficient microsphere fabrication. These HA-TA-MS are embedded within the DMN tips through a mold-casting process, producing patches with robust mechanical strength and rapid tip dissolution (under 3 minutes). In vitro and ex vivo experiments confirm reliable skin penetration, extended dermal retention, and sustained TA release. The hybrid patch demonstrates excellent cytocompatibility and markedly suppresses TNF-α and IL-6 secretion in activated macrophages. In vivo, it surpasses commercial TA ointment in a murine ulcer model by accelerating wound closure, decreasing epidermal hyperplasia, and reducing inflammatory cytokine levels, despite using a much lower TA dose and fewer treatments. Histological evaluations show restored skin structure and immune regulation, and systemic toxicity tests indicate no adverse effects. Overall, this hybrid DMN platform provides a minimally invasive, biocompatible, and patient-friendly approach for long-term corticosteroid delivery, offering a promising alternative to conventional topical or injectable therapies.

목차 (Table of Contents)

• I. 서론 1
• II. 재료 및 방법 4
• 1. 연구 재료 4
• 2. 연구 방법 4
• 2.1 HA의 아세틸화 (HA acetate) 4
• 2.2 TA가 함유된 HA 기반 마이크로스피어 (HA-TA-MS)의 제작 5
• 2.3 HA-TA-MS를 함유하는 하이브리드 DMN의 제작 5
• 2.4 HA-TA-MS와 하이브리드 DMN의 특성화 6
• 2.5 하이브리드 DMN의 in vitro, ex vivo 투과 특성화 6
• 2.6 하이브리드 DMN의 안정성 및 용해 특성 평가 7
• 2.7 하이브리드 DMN의 기계적 강도 평가 7
• 2.8 하이브리드 DMN 및 HA-TA-MS의 in vitro 약물방출 특성화 8
• 2.9 하이브리드 DMN의 항염증 효과 평가 8
• 2.10 하이브리드 DMN의 세포독성 평가 8
• 2.11 HA-TA-MS의 in vivo 분해 평가 9
• 2.12 하이브리드 DMN의 in vivo 치료 효과 평가 9
• 2.13 조직학적 평가 10
• 2.14 통계분석 10
• III. 결과 및 고찰 11
• 1. HA acetate 합성 및 특성화 11
• 2. HA-TA-MS 및 하이브리드 DMN 특성화 13
• 3. 피부 투과 및 기계적 강도 분석 18
• 4. 하이브리드 DMN의 안정성 및 용해 특성 평가 20
• 5. In vitro 항염증 효과 및 세포독성 평가 23
• 6. HA-TA-MS의 in vivo 생분해성 평가 25
• 7. in vivo 치료효과 및 조직학적 분석 26
• 8. in vivo 항염증 효과 평가 30
• IV. 결론 32
• V. 참고문헌 33
• Acknowledgement 39
• Abstract 40