공통데이터모델을 활용한 입원 중 Clostridioides difficile 감염 치료 실패 예측 모델 개발 = Development of a Predictive Model for Clostridioides difficile Infection Treatment Failure during Hospitalization Using Common Data Model

국문 초록 (Abstract)

연구의 배경과 목적: Clostridioides difficile 감염(CDI)은 의료 관련 감염의 주요 원인으로, 높은 이환율과 사망률을 보이며 의료 시스템에 상당한 부담을 주고 있다. 최신 국제 진료지침은 CDI에서 metronidazole 치료를 줄이고 있으나, 국내 임상 현장에서는 여전히 빈번하게 사용되고 있다. 이에 본 연구는 최신 국제 진료 지침과 국내 임상 현실 간의 괴리를 줄이고, metronidazole 치료에 실패할 가능성이 높은 환자를 조기에 식별하기 위해 CDI의 동적인 임상 경과를 반영하는 예측 모델을 개발했다.
연구 방법: 본 연구는 2004년부터 2019년 사이 단일 상급종합병원에 입원한 성인 CDI 환자 중 metronidazole로 치료를 받은 환자의 전자의무기록 데이터를 기반으로, OMOP (Observational Medical Outcomes Partnership) 공통데이터모델(Common Data Model, CDM)로 변환한 데이터베이스를 후향적으로 분석했다. 치료 실패는 metronidazole 처방 시작 후 9일 이내에 경구 vancomycin을 사용한 경우로 정의하였다. 예측 모델은 입원 1일차부터 5일차(Day 1–5)까지 일자별로 구축되었으며, 기저 특성, 의약품 사용, 급성 임상반응 등 56개 변수를 활용하였다. 예측 모델의 변수 선택 방법으로는 1) 예측 오차 최소화 기준 LASSO(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator), 2) 1-표준오차 규칙 기반 LASSO, 3) 다중공선성 제어를, 모델 개발에는 1) 로지스틱 회귀 분석, 2) Random Forest, 3) XGBoost, 4) LightGBM 알고리즘을 고려했다. 각 일자 별로, 변수 선택 방법과 모델 개발의 12개 조합 중 1) 모델 AU-ROC(Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve) 2) 선택된 변수가 적은 모델 3) 로지스틱 모델 우선 선택의 기준으로 최적의 모델을 선정하였다.
연구 결과: 전체 연구대상자 1,042명 중, 환자의 치료 실패율은 Day 1에서 14.6%였으며, Day 5에서는 6.7%로 치료 기간이 지남에 따라 감소하였다. 개발된 모델들의 AU-ROC는 치료 1일차인 Day 1 모델과 5일차인 Day 5 모델에서 가장 높았고 (각 0.70, 0.69), 중간 시점인 Day 3(0.63)에서 가장 낮았다. 각 모델별로 선택된 변수 또한 시간에 따라 동적으로 변화하였다. Day 1, 2 모델은 중환자실 입원, 고열, 저혈압 등 급성 임상반응과 동시에, 나이, 만성 간질환 등 기저 특성이 함께 선택되었다. Day 3, 4 모델에서는 선택되는 변수 개수가 각각 7개, 3개로 줄고 고열, 저알부민혈증 등 급성 임상반응이 선택되는 변수의 대부분을 차지하였다. Day 5 모델은 고열, 상대적 저혈압 등 급성 임상반응과 더불어, PPI 등 의약품 처방과 나이 등 기저 특성이 모두 변수로 선택되는 경향을 보였다.
연구 결론: 본 연구는 LASSO 등 변수 선택 방법, 머신러닝 등 알고리즘을 결합한 일자 별 모델링을 통해 CDI 환자의 metronidazole 첫 5일 동안의 치료 실패 예측 모델을 만들고, 내부검증을 통해 치료 실패의 조기 식별 가능성을 제시하였다. 또한 Day 1–5에서 성능과 변수 기여의 구성이 일자에 따라 달라지는 경향이 관찰되어 단일 통합 모델보다 일자 별 모델링의 타당성을 뒷받침한다. 본 모델은 임상에서 즉시 확인 가능한 정보를 활용해 치료 실패 고위험군을 조기에 선별하고 시의적절한 치료 전략 전환을 돕는 임상 의사결정 지원 도구로서 활용 가능성을 보여주었다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background and Objective: Clostridioides difficile infection (CDI) is one of the major healthcare-associated infections worldwide, with high morbidity and mortality, thereby imposing a substantial burden on healthcare systems. Recent international clinical guidelines recommend to reduce metronidazole treatment in CDI; however, it continues to be frequently used in domestic clinical practice. To bridge this gap between international guidelines and real-world practice, this study aimed to develop prediction models that reflect the dynamic clinical course of CDI during the early phase of metronidazole therapy, to identify patients at high risk of treatment failure at an early stage.
Methods: This retrospective study analyzed database converted to the Observational Medical Outcomes Partnership (OMOP) Common Data Model (CDM), based on electronic medical record data from 1,042 adult CDI patients treated with metronidazole admitted to a single tertiary general hospital between 2004 and 2019. Daily prediction models were developed for hospital days 1 to 5 (Day 1–5), using 56 predictors including baseline characteristics, medication use, and acute clinical responses. For predictor selection, we considered 1) LASSO based on the minimum prediction error criterion, 2) LASSO based on the 1-standard error rule, and 3) multicollinearity control. For model development, 1) logistic regression, 2) Random Forest, 3) XGBoost, and 4) LightGBM algorithms were used. For each day, the optimal model among the 12 combinations of predictor selection methods and modeling algorithms was selected according to the following criteria: 1) AU-ROC, 2) fewer selected predictors, and 3) preference for logistic regression models.
Result: Among 1,042 metronidazole-treated CDI patients, the treatment failure rate was 14.6% on Day 1 and decreased to 6.7% on Day 5 as the treatment course progressed. The AU-ROCs of the developed optimal models were highest in the Day 1 model (treatment day 1) and Day 5 model (day 5) (0.70 and 0.69, respectively), and lowest at the intermediate point, Day 3 (0.63). In Day 1, 2, and 5 corresponding to the early and late periods, the LASSO strategy based on minimizing prediction error was more stable, while in Day 3 and 4 corresponding to the transition period, the LASSO strategy based on the 1-standard error rule was more stable. The predictors selected for each model also changed dynamically over time. The Day 1 and 2 models selected acute clinical reactions such as ICU admission, high fever, and hypotension, as well as baseline characteristics such as age and chronic liver disease. In the Day 3 and 4 models, the number of selected predictors decreased to 7 and 3, respectively, and acute clinical reactions such as high fever and hypoalbuminemia accounted for most of the selected predictors. The Day 5 model showed a tendency for medication prescriptions such as proton pump inhibitors (PPIs) and baseline characteristics such as age to be selected as predictors along with acute clinical reactions such as high fever and relative hypotension.
Conclusions: This study developed day-specific prediction models for treatment failure during the first 5 days of metronidazole therapy in CDI patients by combining predictor selection methods such as LASSO with machine learning algorithms, and demonstrated the potential for early identification of treatment failure through internal validation. The finding that model performance and the composition of predictor contributions changed over Day 1–5 supports the validity of day-specific modeling rather than a single unified model. These models demonstrated the potential for use as a clinical decision support system (CDSS) that utilizes information readily available in clinical practice to identify high-risk patients for treatment failure early and to support timely modification of treatment strategies.

목차 (Table of Contents)

• 1. 서론 01
• 2. 연구 방법 05
• 2.1. 연구 자료와 대상자 05
• 2.1.1 연구 자료 05
• 2.1.2 연구 대상자 06
• 2.2. 연구 설계 07
• 2.2.1 후향적 코호트 설계와 연구 기간 정의 07
• 2.2.2 결과 변수 정의 09
• 2.2.3 예측 변수 후보 선정 10
• 2.2.4 일자 별 동적 예측 모델 설계 13
• 2.3. 예측 모델 개발 15
• 2.3.1 데이터 전처리 15
• 2.3.2 예측 변수 선택 17
• 2.3.3 다양한 알고리즘을 활용한 예측 모델 후보 구현 19
• 2.4. 모델 검증과 최종 모델 선정 21
• 2.4.1 모델 검증 21
• 2.4.2 일자 별 최적 모델 선정 기준 22
• 2.5. 최종 선정 모델 변수 해석 방법 23
• 2.6. 생명윤리위원회 심의 24
• 3. 연구 결과 25
• 3.1 연구 대상자의 특성. 25
• 3.2 일자 별 예측 모델의 성능 비교 31
• 3.3 일자 별 모델에 따라 선정된 변수의 변화와 해석 34
• 4. 연구 고찰 41
• 4.1 연구 결과 고찰과 의의 41
• 4.1.1 연구 결과에 대한 고찰 41
• 4.1.2 연구의 의의와 가치 45
• 4.2 연구의 강점과 한계점 46
• 4.2.1 연구의 강점 46
• 4.2.2 연구의 한계점과 향후 연구 47
• 5. 결론 49
• 참고문헌 50
• 부록 54
• 영문 초록 61