순서 대칭성 분석을 통한 도파민 길항제 유발 파킨슨증 발생 위험 평가 = Evaluation of Dopamine Antagonist-Induced Parkinsonism Risk Using Sequence Symmetry Analysis

국문 초록 (Abstract)

배경: 도파민 길항제의 약물이상반응인 약물유발성 파킨슨증은 특발성 파킨슨병(Parkinson’s disease, PD)과 증상이 유사하여 오진 가능성 있으며, 이로 인해 불필요한 항파킨슨약을 추가 처방하는 '처방 연쇄(prescribing cascade)'로 이어질 수 있다. 본 연구는 건강보험 청구자료를 활용하여 도파민 길항제 사용과 파킨슨증 진단 유형의 결정 요인을 분석하였다. 또한 파킨슨증 진단 간의 시간적 연관성을 순서 대칭성 분석(sequence symmetry analysis, SSA)으로 평가하여 처방 연쇄의 위험 요인을 규명하고자 하였다.
방법: 2021년-2022년 조현병 또는 양극성 정동장애로 항정신병약을 최초 처방받고 전후 1년 이내에 파킨슨병 또는 이차성 파킨슨증으로 진단된 성인 541명을 건강보험 청구자료에서 추출하였다. 파킨슨증 진단 유형 관련 요인은 다변량 로지스틱 회귀분석을 통해 평가하였고, 도파민 길항제 처방과 파킨슨증 진단 간의 시간적 비대칭성은 순서 대칭성 분석으로 산출한 조정 순서비율(aSR)로 평가하였다. 관찰창을 180일로 단축한 민감도 분석과 통풍을 이용한 음성 대조군 분석을 시행하였다.
결과: 연구 대상자 541명 중 이차성 파킨슨증 357명(66.0%), 파킨슨병 184명(34.0%)이었다. 다변량 로지스틱 회귀분석에서 연령은 파킨슨병 진단과 유의하게 관련되었으며, 40세 미만 대비 60–79세(aOR 3.650, 95% CI 1.500–9.950)와 80세 이상(aOR 12.300, 95% CI 4.080–39.600)에서 이차성 파킨슨증 대비 파킨슨병으로 진단될 오즈가 증가하였다. 약물유발성 파킨슨증 고위험 항정신병약을 처방받은 경우(aOR 0.374, 95% CI 0.168–0.836)와 표지진단이 정신건강의학과에서 부여된 경우(aOR 0.137, 95% CI 0.025–0.344)에는 PD 진단 오즈가 유의하게 낮았다. 전체 SSA에서 aSR은 3.425으로, 항정신병약 처방 이후 파킨슨증 진단이 처방 이전보다 약 3배 이상 더 자주 발생하는 시간적 비대칭성이 관찰되었고, DIP 고위험군에서 aSR 6.732으로 가장 컸다. 통풍을 표지진단으로 한 음성 대조군 분석에서는 aSR 0.814로 도파민 길항제와 통풍 진단 간 유의한 시간적 비대칭성은 나타나지 않았다.
결론: 항정신병약을 새로 시작한 조현병 및 양극성 정동장애 환자에서 파킨슨증은 주로 처방 직후 단기간 내에 진단되었으며, SSA 결과 항정신병약 처방 이후 파킨슨증 진단이 처방 이전보다 현저히 더 자주 발생하는 시간적 비대칭성이 확인되었다. 이는 항정신병약 복용 초기에 약물유발성 파킨슨증이 빈번히 발생하며, 이 중 일부는 고령 환자나 비정신과 진료 환경에서 특발성 파킨슨병으로 오진되어 파킨슨병 약물이 추가 처방되는 처방연쇄의 가능성을 시사한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Drug-induced parkinsonism, an adverse reaction to dopamine receptor–blocking antipsychotics, closely resembles idiopathic Parkinson’s disease (PD) and may therefore be misdiagnosed, leading to a prescribing cascade in which unnecessary antiparkinsonian drugs are added. Using health insurance claims data, this study aimed to identify factors associated with parkinsonism diagnoses after dopamine antagonist use, evaluate their temporal association by sequence symmetry analysis (SSA), and characterize risk factors for potential prescribing cascades.
Methods: Methods: Using health insurance claims data, we identified 541 adults who received a first antipsychotic prescription for schizophrenia or bipolar disorder between 2021 and 2022 and were diagnosed with Parkinson’s disease or secondary parkinsonism within 1 year before or after the index date. Factors associated with parkinsonism type were evaluated using multivariable logistic regression. Temporal asymmetry between dopamine antagonist exposure and parkinsonism diagnoses was assessed by sequence symmetry analysis using the adjusted sequence ratio (aSR).
Sensitivity analysis with a 180-day observation window and a negative control analysis using gout were also performed.
Results: Among 541 patients, 357 (66.0%) were diagnosed with drug-induced parkinsonism (DIP) and 184 (34.0%) with Parkinson’s disease (PD). In multivariable logistic regression, older age was significantly associated with PD diagnosis; compared with patients younger than 40 years, those aged 60–79 years (aOR 3.650, 95% CI 1.500–9.950) and ≥80 years (aOR 12.300, 95% CI 4.080–39.600) had higher odds of PD versus DIP. The odds of PD diagnosis were significantly lower in patients treated with high–DIP-risk antipsychotics (aOR 0.374, 95% CI 0.168–0.836) and in those whose marker diagnosis was assigned in psychiatry (aOR 0.137, 95% CI 0.025–0.344). In the overall SSA, the aSR was 3.425, indicating that parkinsonism diagnoses occurred more than three times more frequently after than before antipsychotic initiation, with the greatest temporal asymmetry in the high DIP-risk group (aSR 6.732). In the negative control analysis using gout as the marker diagnosis, the aSR was 0.814, and no significant temporal asymmetry was observed between dopamine antagonist exposure and gout diagnoses.
Conclusions: In patients newly started on antipsychotics for schizophrenia or bipolar disorder, parkinsonism was predominantly diagnosed shortly after treatment initiation, and SSA demonstrated marked temporal asymmetry, with diagnoses occurring far more frequently after than before exposure. These findings suggest that drug-induced parkinsonism is common in the early phase of antipsychotic therapy and that, particularly in older patients and non-psychiatric settings, some cases may be misclassified as PD, potentially leading to prescribing cascades involving additional antiparkinsonian drugs.

목차 (Table of Contents)

• 1. 서론 1
• 1.1 약물 부작용과 처방 연쇄 1
• 1.2 도파민 길항제의 약물이상반응 2
• 1.3 연구목적 3
• 2. 연구방법 4
• 2.1 연구 자료 4
• 2.2 연구 대상 5
• 2.3 파킨슨증 진단 유형(PD vs. DIP)의 결정 요인 분석 6
• 2.3.1 파킨슨병 진단 관련 영향 인자 6
• 2.4 순서 대칭성 분석을 통한 도파민 길항제 복용과 파킨슨증 진단의 연관성 분석 6
• 2.4.1 지표 약물 및 표지 진단 정의 6
• 2.4.2 분석 방법 6
• 2.4.3 민감도 분석(Sensitivity analysis) 7
• 2.4.4 음성 대조군 분석(Negative control analysis) 8
• 2.5 통계 방법 8
• 2.6 연구 윤리 9
• 3. 연구 결과 10
• 3.1 연구대상자의 인구학적 특성 10
• 3.1.1 연구대상자 특성 10
• 3.1.2 파킨슨증 진단 유형(PD vs. DIP)의 결정 요인 분석(다변량 로지스틱 회귀분석) 15
• 3.2 순서 대칭성 분석을 통한 도파민 길항제 복용과 파킨슨증 진단의 연관성 분석 17
• 3.2.1. 하위분석: 성별 23
• 3.2.2. 하위분석: 연령군 27
• 3.2.3. 하위분석: 표지진단(index disease) 32
• 3.2.4. 하위분석: 항정신병약 DIP 위험 36
• 3.2.5. 민감도 분석 40
• 3.2.6. 음성대조군 분석 43
• 4. 고찰 46
• 5. 결론 51
• 6. 참고문헌 53
• 7. 부록 57