QSAR 기반 피부독성 예측 결과의 규제 적용 가능성 평가 및 예측 성능 개선을 위한 전략 연구

국문 초록 (Abstract)

약 학 과 김 수 연 본 연구의 목적은 피부 과민성(skin sensitization) 규제 평가에서 QSAR 기반 예측 모델의 적용 가능성을 검증하고, 단일 모델의 한계를 극복할 수 있는 새로운 Consensus Model을 제안하는 데 있다. 최근 국내외 규제 환 경에서는 동물대체시험 확대 및 화학물질의 사전예방적 관리가 강화되면서, 신뢰성 있는 비동물 기반 예측기법에 대한 수요가 증가하고 있다. 특히 피 부 과민성은 인체 건강 위해도와 산업안전 측면에서 핵심 독성지표 중 하 나로 분류되므로, 예측 모델의 정확성과 규제 적합성을 평가하는 것은 실무 적으로 매우 중요하다. 이에 본 연구는 국내 규제 분류(ATP 22차, 유해성 심사 결과, 산업안전보건공단 자료)를 통합하여 총 3,172건(양성 1,256건, 음성 1,916건)의 분석 대상을 구축하였고, 이를 기반으로 6개 단일 예측모 델(Derek Nexus, TOPKAT, VEGA 계열 3종(CAESAR, IRFMN-JRC, NCSTOX), OECD QSAR Toolbox DASS)의 성능을 혼동행렬(Confusion matrix) 기반으로 비교하였다. 단일 모델 분석 결과, OECD QSAR Toolbox(DASS)는 가장 높은 민감도(83.5%)와 F1-score(0.725)를 나타내 며 전체 모델 중 가장 우수한 예측력을 보였다. 그러나 약 2,307건의 물질 이 적용범위(Applicability Domain, AD) 외로 분류됨에 따라 실제 규제 평 가 단계에서 단독 적용이 어려운 구조적 한계가 확인되었다. 반면 VEGA 기반 모델들은 높은 민감도(67–77%)로 양성 물질을 식별하는데 적합하였 으나, 특이도(35–43%)와 정밀도(40–45%)가 낮아 규제 환경에서 거짓 양성 (false positive)을 증가시킬 가능성이 있다. Derek Nexus는 특이도 (82.9%)와 정밀도(64.5%) 측면에서 매우 우수했으나, 민감도가 47.3%로 낮아 실제 양성 물질을 놓칠 위험이 확인되었다. TOPKAT은 전반적으로 중간 수준의 성능을 보였으며, 특히 Derek과 상보적인 구조 기반 보정 역 할을 수행할 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 단일 모델들의 특성을 바탕 으로, 본 연구는 민감도를 향상시키면서도 특이도·정밀도 저하를 최소화하 기 위한 Consensus Model 개발을 단계적으로 수행하였다. 먼저, 최소 2개 이상의 모델 OR 조합 및 3개 이상의 모델 OR 조합을 비교한 결과 CAESAR OR NCSTOX, CAESAR OR IRFMN-JRC OR NCSTOX OR Derek 등이 우수한 조합으로 도출되었다. OR 조합은 FN(거짓 음성) 감소 에 효과적이며, 특히 규제 환경에서 “양성 물질을 놓치지 않는 것”이 중요 하다는 점을 고려할 때 민감도 중심의 1차 조합이 효과적인 전략임이 확인 되었다. 이후 OR 조합에서 양성으로 판정된 물질에 대해, Derek Nexus 또는 TOPKAT에서 양성 판정을 추가적으로 요구하는 AND 기반 보정을 적용하였다. 이 보정 단계는 FP(거짓 양성)를 줄이는 역할을 수행하며, 단 일 VEGA 모델 대비 특이도와 정밀도가 뚜렷하게 향상되는 패턴을 보였다. F1-score 또한 0.56–0.59 범위로 개선되며, 규제 적합성이 강화된 예측 결과를 도출할 수 있었다. 마지막으로 Consensus Model의 성능을 OECD QSAR Toolbox(DASS) 단일모델과 비교한 결과, OECD QSAR Toolbox (DASS)는 적용범위(AD) 에 포함되는 물질에 대해서는 가장 우수한 성능을 제공하는 반면, AD 외 비율이 매우 높기 때문에 단독 모델로는 규제 적용에 제약이 있다. 이에 본 연구는 “AD 내 물질 → OECD QSAR Toolbox (DASS) 결과 우선 적용”, “AD 외 물질 → 보정된 Consensus Model 결과 적용”이라는 이원적 규제 활용전략을 제안하였다. 이는 단일 모델과 조합 모델의 장점을 상호 보완적 으로 활용함으로써 예측 공백을 최소화하고, 규제 실무에서 QSAR 모델을 보다 신뢰성 있게 적용할 수 있는 실질적 대안을 제공한다. 본 연구에서 제시한 Consensus 기반 접근은 국내 규제체계에서 QSAR 활용도를 실질적으로 향상시키는 데 기여할 수 있으며, 데이터 불균형 문제 및 AD 기반 불확실성 등 기존 예측모델의 구조적 한계를 해소하는 데 의 미가 있다. 향후 연구에서는 AOP 기반 기전정보를 포함하는 확장형 모델 구축, meta-learning 기반 가중치 적용, 데이터 증강 기술 도입 등을 통해 예측 성능과 규제 적용성을 더욱 고도화할 수 있을 것으로 기대된다.

목차 (Table of Contents)

• Ⅰ. 서론 1
• Ⅱ. 방법 6
• 1. 데이터 수집 6
• 2. 데이터 정제 및 가공 10
• 3. 예측 모델 11
• 1) OECD QSAR Toolbox 11
• 2) DEREK Nexus 11
• 3) TOPKAT 11
• 4) VEGA 12
• 4. 분석 및 통계 12
• 1) 분석결과 도출 및 Confusion matrix 기반 분석 12
• 2) 예측 성능 평가 지표 13
• 3) Consensus Model 적용 전략 13
• Ⅲ. 결과 15
• 1) 단일 모델의 규제 분류 일치도 15
• 2) Consensus Model의 예측 성능 비교 18
• 3) 규제 적용 가능성 분석 21
• Ⅳ. 고찰 45
• 1) 규제 적용을 위한 활용 방안 46
• 2) 연구 한계 및 향후 개선점 47
• Ⅴ. 참고문헌 49
• Abstract 55
• 감사의 글 59