Discovery of Novel PGE2 Production Inhibitors Based on Benzimidazole Scaffold as a Privileged Structure

국문 초록 (Abstract)

본 연구는 기존 항염증제가 가지는 부작용을 해소하기 위해 선택적인 mPGES-1 저해제 개발을 통한 PGE2 생성 저해를 목표로 한다. 본 연구진은 선행연구에서 선택한 privileged structure인 2-phenylbenzimidazole moiety에 amidomethyl group을 추가적으로 도입한 화합물을 디자인하였다. Structure based drug design (SBDD) 방식을 사용해 다양한 치환기를 도입한 총 16종의 화합물을 합성하였고, 이를 바탕으로 생물학적 활성평가를 진행했다. 그 결과 9종이 50% 이상의 PGE2 생성 저해 효능(IC50 = 0.25~0.92 μM in A549 cells)을 보여주었다. 그 중 MPO- 0281은 우수한 PGE2 생성 저해 활성(IC50 = 0.25 μM in A549 cells)을 보였다. SAR study를 통해 작용기에 hydroxy group 보다는 lipophilic한 작용기가 존재할 때 우수한 억제 효능을 보임을 확인하였다. 하지만 mPGES-1에 대한 억제활성을 나타내지 않아 이를 보완하기 위한 분자 구조 최적화 연구가 더 필요하다고 판단된다. 또한 상위효소인 COX 효소에 대한 활성 억제 평가와 추가적인 mode of action 연구를 진행해, 본 연구진이 합성한 화합물의 PGE2 생성 저해 메커니즘을 알아보기 위한 생물학적 평가의 진행이 필요하다.

목차 (Table of Contents)

• 1. 서론 1
• 1.1. 염증매개인자 PGE2와 새로운 타겟의 항염증제 연구 1
• 1.2. mPGES-1의 구조 및 작용 3
• 1.3. 선행연구 5
• 2. 결과 및 고찰 · 6
• 2.1. 타겟 화합물 디자인 및 Docking 연구 6
• 2.2. 유도체 합성 9
• 2.3. 생물학적 활성 평가 및 고찰 11
• 3. 결론 · 17
• 4. 실험방법 · 18
• 5. 참고문헌 · 31
• 6. 부록 · 33
• Abstract 52