One-Step Synthesis of N-formanilide from Activated Amides via an Acyl Azide Intermediate = 활성화된 아마이드로부터 아실 아자이드 중간체를 거친 폼아닐라이드의 한 단계 합성

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

We report a direct synthetic approach for transforming benzamides to N- formylaniline derivatives in a single step, employing oxalic acid as the hydride donor. The process proceeds via amide C–N bond scission mediated by sodium azide, producing a benzoyl azide that undergoes Curtius rearrangement to generate an isocyanate intermediate. Thermal decomposition of oxalic acid provides the reducing equivalents necessary for converting this isocyanate to the N-formylated product. This protocol exhibits wide functional group tolerance, accommodating diverse substituted benzamides and heterocyclic substrates with yields reaching 95%. Mechanistic studies through control reactions established that oxalic acid functions as a direct hydride source rather than operating via in situ hydrogen gas formation, elucidating the pathway of this conversion.

국문 초록 (Abstract)

옥살산을 수소 공급원으로 사용하여 벤즈아마이드로부터 N-폼아닐라이드 유도체로 직접 전환하는 새로운 한 단계 합성 전략이 개발되었습니다. 이 방법론은 아자이드화 나트륨과의 반응을 통해 아마이드 C-N 결합을 선택적으로 절단하고, 벤조일 아자이드 중간체를 생성하여 컬티우스 재배열을 거쳐 이소시아네이트 종을 형성하는 것을 포함합니다. 그 다음 이소시아네이트는 열분해된 옥살산에 의해 환원되어 최종 N-포밀화된 생성물을 형성합니다. 이 전략은 다양하게 치환된 벤즈아마이드와 헤테로고리 아마이드를 포함한 광범위한 기질 범위를 보여주며, 최대 95%의 수율을 달성합니다. 대조 실험을 통해 옥살산이 수소 가스 생성보다는 직접적인 수소화물 공여체로 작용하여 이러한 변화에 대한 기계론적 통찰을 제공한다는 것이 확인되었습니다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract 1
• Ⅰ. Background survey 2
• Ⅰ.1. Resonance stability of amides 2
• Ⅰ.2. Various example of amide bond activation 2
• Ⅰ.2.A. Transition-metal catalyzed amide bond activation 2
• Ⅰ.2.B. Transition-metal-free amide bond activation 4
• Ⅰ.3. Importance of formanilide 7
• Ⅰ.3.A. Representative drugs based on formanilide scaffolds 7
• Ⅰ.4. General synthetic method of formanilide derivative 9
• Ⅰ.4.A. Reaction with classical formylating agents 9
• Ⅰ.4.B. Reaction with alternative formylating agents 9
• Ⅰ.4.C. Curtius rearrangement 11
• Ⅰ.4.D. Synthesis of N-formylanline using oxalic acid 11
• Ⅱ. Result and discussion 13
• Ⅱ.1. Research goal 13
• Ⅱ.2. Optimization of the reaction conditions 14
• Ⅱ.3. Substrate scope 18
• Ⅱ.3.A. Scope of N-phenyl-N-tosylbenzamides 18
• Ⅱ. 3.B. Scope of various benzamides 20
• Ⅱ.4. Control experiments 21
• Ⅱ.5. Reaction mechanism 24
• III. Conclusion 25
• IV. References 26
• Abstract (Korean) 29
• Experimental Section 30