Microwave-Assisted Solid-Phase Synthesis of Oligourethanes via Azide Strategy = 아지드 전략 기반의 마이크로웨이브 보조 고체상 올리고우레탄 합성

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Oligourethanes, a class of peptidomimetics, exhibit remarkable proteolytic stability, prolonged biological half-life, and enhanced cell permeability. In addition, their sequences can be rapidly analyzed by LC–MS without the need for tandem MS, thereby greatly simplifying the analytical process. These properties highlight oligourethanes as promising candidates for biomedical applications. The conventional Fmoc-based solid-phase synthesis (SPS) has been widely employed for the preparation of oligourethanes. However, it still faces inherent limitations in reaction rate. Notably, when microwave irradiation is introduced to accelerate the coupling step, unintended deprotection of the base-labile Fmoc group can occur, compromising the orthogonality of the synthetic
process. To overcome this problem, we developed a solid-phase synthetic method based on an azide strategy. By implementing the orthogonal reactivity of the azide system under microwave-assisted conditions, the coupling reaction was effectively accelerated, leading to a significant improvement in synthetic efficiency. Therefore, the proposed microwave-assisted azide-based solid phase synthesis provides a robust and versatile platform for the efficient construction of sequence-defined oligourethanes. This method is expected to facilitate the synthesis of structurally diverse and functional oligourethanes, thereby advancing their potential applications in biomolecular.

국문 초록 (Abstract)

올리고우레탄(oligourethane)은 펩타이드모방체(peptidomimetic)의 한 종류로서 단백질분해효소에 대한 높은 안정성, 생체 내 반감기의 연장, 그리고 향상된 세포 투과성을 지닌다. 또한 tandem MS 분석을 수행하지 않고도 LC–MS만으로 신속한 서열 분석이 가능하여 분석 과정을 효율적으로 단순화할 수 있다. 이러한 특성은 올리고우레탄이 생의학적 응용 분야에서 높은 잠재력을 지닌 유망한 후보임을 시사한다. 기존의 Fmoc 기반 고체상 합성법(solid-phase synthesis, SPS)은 올리고우레탄 합성에 널리 활용되어 왔으나, 반응 속도 측면에서 여전히 한계가 존재한다. 또, 반응 효율을 향상시키기 위해 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)를 적용할 경우, 염기에 민감한(base-labile) Fmoc 보호기가 비의도적으로 탈보호되어 반응의 정합성을 저해할 수 있다는 문제가 보고되었다. 본 연구에서는 이러한 한계를 극복하기 위해 아지드(azide) 전략을 기반으로 한 고체상 합성법을 개발하였다. 직교적(orthogonal) 반응성을 지닌 아지드 전략을 마이크로웨이브 조사 조건하에서 적용함으로써, 반응 속도를 효과적으로 향상시키고 높은 결합 효율을 달성할 수 있었다. 따라서 제안된 마이크로웨이브 보조 아지드 기반 고체상 합성 전략은 서열 정의적(sequence-defined) 올리고우레탄의 신속하고 효율적인 합성을 가능하게 하는 유용한 합성 플랫폼으로서, 향후 다양한 구조적 변형 및 기능성 올리고우레탄의 설계와 응용 연구에 기여할 것으로 기대된다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract 1
• List of abbreviations 2
• 1. Introduction 5
• 1.1 Peptidomimetics 5
• 1.2 Advantages of oligourethanes 8
• 1.3 Biological applications of oligourethanes 10
• 1.4 Synthesis of oligourethanes 12
• 1.5 Objective 13
• 2. Result and discussion 15
• 2.1 Solid-phase synthesis of oligourethanes via Fmoc strategy 15
• 2.2 Solid-phase synthesis of oligourethanes via azide strategy 19
• 3. Conclusion 22
• 4. Experiment 23
• 4.1 Materials 23
• 4.2 Organic synthesis 23
• 4.3 NMR spectroscopy 24
• 4.4 Mass spectrometry 24
• 4.5 HPLC chromatograms 25
• 4.6 Monomer preparation 26
• Abstract in Korean 49
• References 51
• Supplementary figures 55
• 1. Mass spectroscopy 55
• 2. 1H NMR and 13C NMR spectra 63
• 3. HPLC chromatograms 71