Concomitant COVID-19 and influenza vaccination and the risk of psychiatric events : a nationwide self-controlled case series study

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Amid of coronavirus disease 2019 (COVID-19) endemic, annual immunization against COVID-19 and influenza is being recommended, yet limited data exist on the safety of concomitant vaccination. Preliminary data have raised concerns on the potential risk of psychiatric events following either COVID-19 or influenza vaccination.
Objectives: To assess whether concomitant COVID-19 and influenza vaccination is associated with the risk of psychiatric events.
Methods: We conducted a self-controlled case series (SCCS) analysis using the National Health Insurance Database, linked with the Immunization Registry Information System from February 26, 2021 to July 31, 2023. The study population included those who received both COVID-19 and influenza vaccines within a 28-day interval and subsequently diagnosed with psychiatric events, including anxiety, mood disorders, psychoses, behavioral disturbances, cognitive impairments, and sleep disorders. The risk window was defined as the first 90 days after each vaccination, with the overlapping period defined as the risk window for concomitant vaccination. We compared the incidences of psychiatric events in the risk window and the remaining periods (i.e., control window) to estimate incidence rate ratios (IRR) with 95% confidence intervals (CI) using conditional Poisson regression.
Results: Among 119,423 cases of new-onset psychiatric events following concomitant vaccination, the incidence rates were modestly higher in the risk vs. control windows (IRR 1.18; 95% CI 1.16-1.21). In a stratified analysis by the event type, similar patterns were observed for sleep disorders (IRR 1.16; 95% CI 1.13-1.20), mood disorders (1.12; 1.06–1.17), anxiety (1.10; 1.05–1.16), and cognitive impairments (1.08; 1.00–1.16), whereas estimates for psychotic symptoms (1.05, 0.89–1.24) and behavioral disturbances (1.13, 0.89–1.44) were not statistically significant.
Conclusions: This nationwide study did not suggest a clinically meaningful elevated risk of new-onset psychiatric events associated with COVID-19 and influenza vaccines. However, the results should be interpreted with caution and highlight the need to monitor for acute psychiatric symptoms when these two vaccines are administered within 28 days.

국문 초록 (Abstract)

코로나바이러스 감염증-19 (COVID-19)가 엔데믹에 접어듦에 따라 매년 COVID-19 및 인플루엔자 예방접종이 권장되고 있으나, 동시 접종의 안전성에 관한 데이터는 아직 제한적이다. 이에 선행 연구에서는 COVID-19 또는 인플루엔자 백신 접종 후 정신과적 이상반응 발생 가능성에 대한 우려가 제기되었다. 이에 본 연구에서는 COVID-19과 인플루엔자 백신의 동시접종이 정신적 이상반응 위험과 연관성이 있는지에 대하여 평가하고자 한다.
본 연구는 2021년 2월 26일부터 2023년 7월 31일까지 국민건강보험 (NHIS) 데이터베이스와 예방접종 정보시스템 (IRIS)를 연계하여 자기대조환자군 (SCCS) 디자인을 활용하여 분석을 수행하였다. 연구대상자로는 28일 이내에 두 백신을 모두 접종한 후 불안, 기분장애, 정신질환, 행동장애, 인지장애, 수면장애를 포함한 정신적 이상반응을 진단된 자를 포함하였다. 위험 기간은 각 백신 접종 후 첫 90일로 정의하였으며, 위험기간의 중복된 기간의 경우 동시접종의 위험기간으로 정의하였으며, 나머지 기간의 경우 대조기간으로 정의하였다. 이때 대조기간 대비 위험기간의 정신적 이상반응 발생률을 비교하며, 조건부 포아송 회귀분석을 통해 발생률 비율 (IRR)과 95% 신뢰구간 (CI)을 추정하였다.
분석 결과, 두 백신의 동시접종 후 발생한 신규 정신적 이상반응 119,423건 중 대조기간 대비 위험기간의 위험이 조금 높게 관찰되었다. (IRR 1.18; 95% CI 1.16-1.21). 이때 정신적 이상반응을 유형별로 계층화하여 소분석을 수행하였을 때 수면 장애(IRR 1.16; 95% CI 1.13-1.20), 기분 장애(1.12; 1.06–1.17), 불안(1.10; 1.05–1.16), 인지 장애(1.08; 1.00–1.16)와 같은 비교적 심각하지 않은 정신적 이상반응의 경우 유의미한 위험이 관찰된 반면, 정신병적 증상(1.05, 0.89–1.24) 및 행동 장애(1.13, 0.89–1.44)와 같은 심각한 정신적 이상반응의 경우 위험이 유의하지 않았다.
따라서 본 대규모 관찰연구는 COVID-19과 인플루엔자 백신의 동시접종과 관련하여 심각하지 않은 정신적 이상반응의 경우 위험이 약간 증가하였으나, 심각한 정신적 이상반응의 경우 연관성이 유의하지는 않았다. 이러한 결과는 두 백신이 28일이내에 투여될 경우 정신적 이상반응을 모니터링할 필요성을 강조하지만, 현재의 동시접종 정책을 지지하는 근거가 될 것이라 결론을 내릴 수 있다.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction 1
• 1. Overview 1
• 2. COVID-19 and Influenza vaccination 3
• A. COVID-19: From Pandemic to Endemic 3
• B. COVID-19 Vaccination Schedule after Endemic 6
• C. Recommendation for Concomitant COVID-19 and Influenza Vaccination 7
• 3. Psychiatric events 9
• A. Plausible Mechanisms of Psychiatric events 9
• B. Disease burden of Psychiatric events 12
• 4. Study Objective 14
• Chapter 2. Literature Review 15
• 1. The evidence from Randomized Clinical Trial 15
• 2. The evidence from Observational Study 18
• 3. Remaining Evidence Gaps and Statement of Originality 21
• Chapter 3. Method 23
• 1. Data Source 23
• A. Database of the Immunization Registry Information System (IRIS) 24
• B. Database of the National Health Insurance Database (NHID) 25
• 2. Study Population 28
• 3. Self-Controlled Case Series Analysis 29
• 4. Exposure Definition 31
• A. COVID-19 31
• B. Influenza vaccine 33
• 5. Study Outcome Definition: New-onset psychiatric events 35
• 6. Covariates 37
• 7. Statistical Analysis 38
• 8. Subgroup Analysis 39
• 9. Sensitivity Analysis 41
• 10. Sample Size Calculation 43
• 11. Ethical approval 44
• Chapter 4. Result 45
• 1. Identification of Study Cohort 45
• 2. Baseline characteristics 47
• 3. Primary Analysis 53
• 4. Secondary Analyses 55
• 5. Subgroup analyses 59
• 6. Sensitivity analyses 69
• 7. E-value calculation 76
• Chapter 5. Discussion 77
• 1. Main Findings 77
• 2. Comparison with Previous Studies 79
• 3. Plausible biological and psychosocial mechanisms 82
• 4. Interpretation 84
• 5. Strengths and Limitations 85
• Chapter 6. Conclusion 88
• List of Abbreviations 89
• References 91