VigiBase 를 이용한 Inotuzumab ozogamicin의 간독성 실마리정보 탐지 및 위험성 비교연구

국문 초록 (Abstract)

Inotuzumab ozogamicin 은 CD22 를 표적 하는 항체에 DNA 절단을 유도하는 Calicheamicin 계열 페이로드를 결합한 ADC(Antibody-Drug Conjugate)
약물이며 재발 · 불응성 급성 림프구성 백혈병 치료에 사용된다. ADC 의 항체 부분의 특이성으로 정상세포는 공격하지 않도록 하여 정상 조직의 피해를
최소화하고 항암효과는 효율성을 높이는 기전을 가지고 있다.
이처럼 뛰어난 항암 효과를 나타내지만 임상시험 및 시판 후 안전성 평가에서 간정맥폐쇄병증(Veno-occlusive disease, VOD)을 포함한 심각한 간 독성이 보고되며, 이에 대한 안전성 관리가 중요한 약물로 알려져 있다. 이 VOD 이슈의 중요성 때문에 시판 후 실제(Real-world) 환경에서의 위험성에 대한 평가가 필요한 것으로 보인다. 따라서 본 연구는 WHO 글로벌 약물감시
데이터베이스인 VigiBase 를 활용하여 Inotuzumab ozogamicin 과 관련한 간독성 신호를 탐지하고 다양한 비교군 대비 위험성을 분석하고자 한다.
본 연구는 2025년 1월까지 VigiBase 에 보고된 이상 사례중 Standard MedDRA Query(SMQ)를 기반으로 20000008, 20000009, 20000010, 20000013,
20000084 에 포함된 간 관련 관심 이상반응 전체를 분석대상으로 하였다. 간독성 위험성 평가는 (1) 전체 약물군(All other drugs), (2) ADC
Group(Zemtuzumab ozogamicin, Brentuximab vedotin, Trastuzumab emtansine, Trastuzumab deruxtecan, Enfortumab vedotin, Sacituzumab govitecan,
Tisotumab vedotin, Polatuzumab vedotin, Mirvetuximab soravtansine, Datopotamab deruxtecan,) (3) Immune Therapy Group(Blinatumomab,
Brexucabtagene autoleucel, Tisagenlecleucel)을 비교군으로 설정하여 Reporting Odds Ratio(ROR)와 Information Component(IC)를 확인하는 불균형 분석으로
수행하였다. 분석 결과, Inoutuzumab ozogamicin 은 전체 약물군 대비 간 독성에 대해 aROR 6.38 유의미한 불균형 신호가 관찰되었다. ADC Group 군과의 비교에서도
aROR 2.223 로 상대적으로 높은 위험성이 확인되었다. 또한 Immune Therapy Group 3 종과 비교한 결과에서도 aROR 3.90 으로 간 독성 이상반응이 유의하게
보고되었다. 추가적으로 수행한 SMQ 하위 그룹 분석 및 여러 민감도 분석에서도 일관된 신호가 관찰되어 Inotuzumab ozogamicin 의 간 독성 위험성을 확인할 수
있었다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Inotuzumab ozogamicin is an antibody–drug conjugate (ADC) composed of
a CD22-targeting monoclonal antibody linked to a calicheamicin-derived
payload that induces DNA strand breaks, and it is used for the treatment of
relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia. By exploiting the antigen
specificity of the antibody component, the drug is designed to preferentially
deliver the cytotoxic payload to malignant cells while limiting exposure of
normal tissues, thereby enhancing antitumor efficacy and reducing off-target
toxicity.
Despite its substantial therapeutic benefit, serious hepatic adverse reactions,
including veno-occlusive disease (VOD), have been reported in both clinical
trials and post-marketing safety assessments. Given the clinical severity of
VOD and its implications for patient outcomes, there is a clear need to evaluate
the hepatic risk of inotuzumab ozogamicin under real-world treatment
conditions. Accordingly, the present study aimed to detect liver-related safety
signals associated with inotuzumab ozogamicin using the World Health
Organization global pharmacovigilance database, VigiBase, and to assess its
relative risk in comparison with multiple reference drug groups.
This analysis included all liver-related adverse events of interest reported
to VigiBase up to January 2025 that were classified under Standard MedDRA
Queries (SMQs) 20000008, 20000009, 20000010, 20000013, and 20000084.
Hepatic risk was evaluated through disproportionality analyses using the
reporting odds ratio (ROR) and information component (IC), with three
comparator groups: (1) all other drugs; (2) an ADC group comprising
gemtuzumab ozogamicin, brentuximab vedotin, trastuzumab emtansine,
trastuzumab deruxtecan, enfortumab vedotin, sacituzumab govitecan, tisotumab
vedotin, polatuzumab vedotin, mirvetuximab soravtansine, and datopotamab
deruxtecan; and (3) an immune therapy group including blinatumomab,
brexucabtagene autoleucel, and tisagenlecleucel.
The analysis demonstrated a statistically significant disproportionality signal
for hepatic adverse events associated with inotuzumab ozogamicin compared
with all other drugs, with an adjusted reporting odds ratio (aROR) of 6.38. When
compared with the ADC group, inotuzumab ozogamicin also showed a higher
relative reporting frequency of liver-related adverse events (aROR 2.23).
Similarly, comparison with the immune therapy group revealed a significant
signal, with an aROR of 3.90. Consistent signals were further observed across
SMQ-based subgroup analyses and multiple sensitivity analyses, supporting the
robustness of the identified hepatic safety signals for inotuzumab ozogamicin.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 서론 1
• 1. 연구배경 1
• 2. 연구목적 3
• 제 2 장 선행연구 5
• 제 3 장 연구방법 7
• 1. 연구 자료원 7
• 2. 연구 약물 10
• 3. 관심 이상반응 12
• 4. 통계분석 15
• 제 4장 연구결과 17
• 1. 데이터 추출 및 판정 기준 17
• 2. 연구 대상 특성 20
• 3. 불균형 분석 23
• 4. Subgroup 불균형 분석 26
• 5. 민감도 분석 32
• 제 5 장 결론 및 고찰 36
• 1. 고찰 36
• 2. 한계점 38
• 3. 결론 40
• 참 고 문 헌 41
• 부록 47
• ABSTRACT 51