Transcranial focused ultrasound system for precise and controlled brain disease treatment

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

As the demand for effective and non-invasive treatment of neurological disorders continues to grow, therapeutic ultrasound has emerged as a promising modality integrated into various brain treating applications. However, precise and safe delivery of therapeutic ultrasound to the human brain remains challenging due to the thick and heterogeneous cranial bone, the requirement of high-power ultrasound driving system, and the lack of sonication strategies that can robustly mitigate skull-induced distortions. To address these limitations, this dissertation presents a fully integrated next-generation ultrasound system that combines 1) a high-power multi-channel ultrasound driving system, 2) a purpose-optimized therapeutic transducer, and 3) advanced phase-modulated sonication sequence capable of suppressing standing-wave formation and reducing sensitivity to skull aberrations. The aim of this work is to establish a unified technological system enabling precise brain treatment in both preclinical and translational settings.
A custom 64-channel ultrasound driving system was developed using an FPGA-based architecture capable of generating therapeutic sequences including arbitrary waveforms with high-power, which is essential for therapeutic applications. In parallel, two types of multi-channel transducers-segmented annular array and curvilinear array transducers-were designed to achieve purpose-specific application for effective treatment with minimal damage. Golay-coded phase-randomized sequence was proposed and evaluated to suppress skull-induced distortions for precise and controlled treatment using numerical simulations and preclinical experiments. Focusing on two applications-BBB opening and glymphatic flow enhancement-, the proposed systems were evaluated, and the results established a comprehensive ultrasound system integrating high-power multi-channel transmission, application-optimized transducers, and aberration-resilient sonication sequences. From this dissertation, a robust technological foundation for next-generation focused ultrasound therapies and the clinical translation of precise brain treatment could be provided.

국문 초록 (Abstract)

비침습적이며 정밀한 뇌질환 치료에 대한 요구가 증가함에 따라, 치료용 초음파는 다양한 뇌 치료 응용 분야에서 유망한 치료 수단으로 주목받고 있다. 그러나 인간 두개골의 두껍고 비균질적인 구조로 인한 음향 왜곡, 고출력을 안정적으로 구동할 수 있는 다채널 초음파 구동 시스템의 부재, 그리고 두개골에 의해 유도되는 위상 왜곡과 정상파를 효과적으로 완화할 수 있는 초음파 시퀀스의 한계로 인해 치료용 초음파의 임상적 정밀 적용에는 여전히 기술적 제약이 존재한다.
본 학위논문에서는 이러한 한계를 극복하기 위해, 고출력 다채널 초음파 구동 시스템, 치료 목적에 최적화된 다채널 초음파 변환자, 그리고 두개골 왜곡에 비의존적인 위상 변조 기반 초음파 시퀀스를 통한한 경두개 집속 초음파 시스템을 제안하고자 한다. 이를 통해 본 연구는 궁극적으로 전임상 및 임상 전환 환경에서 정밀하고 제어 가능한 뇌 치료를 가능하게 하는 통합 초음파 기술 체계를 확립하는 것을 목표로 한다.
먼저, 기존 진단용 초음파 시스템의 출력 및 채널 확장 한계를 극복하기 위해 FPGA 기반의 64채널 고출력 초음파 구동 시스템을 개발하였다. 본 시스템을 통해 채널별 위상 및 파형의 독립 제어를 통해 치료용 고출력 및 코드화된 초음파 시퀀스를 안정적으로 생성할 수 있음을 확인하였다. 다음으로, 치료 목적에 따라 분절-환형 배열과 곡선형 배열 구조의 다채널 초음파 변환자를 설계 및 제작하였다. 제안된 변환자들은 깊이 및 측방향 집속을 구현하였으며, 곡선형 배열 변환자는 조향 및 스위핑을 통해 글림패틱 유속 향상과 대동물 적용 가능성을 검증하였다. 또한, 두개골 유발 위상 왜곡과 정상파를 완화하기 위해 골레이 코드 기반의 무작위 위상 변조 시퀀스를 제안하였고, 수치 시뮬레이션과 소동물 실험을 통해 안정성과 음향 에너지 전달 효율 향상을 확인하였다. 마지막으로, 초음파 구동기, 변환자, 시퀀스를 통합한 시스템을 구성하고, 두개골을 통과한 빔 프로파일 분석을 통해 정밀한 시공간적 집속 제어 성능과 임상 전환 가능성을 검증하였다.
종합적으로, 본 학위 논문은 고출력 다채널 전자 구동 기술, 치료 목적 기반 변환자 설계, 왜곡 완화 시퀀스 전략을 통합한 차세대 경두개 집속 초음파 시스템의 기술적 토대를 제시한다. 제안된 통합 초음파 시스템은 향후 두개골 보정 알고리즘이나 실시간 피드백 기술과 결합됨으로써 안정하고 정밀 제어가 가능한 인간 뇌 치료용 초음파 시스템으로 확장될 수 있을 것으로 기대된다. 나아가 본 연구에서 제시한 설계 원리와 방법론은 비침습적 신경조절, 표적 약물 전달, 뇌 유체 역학 기반 치료 등 다양한 초음파 기반 뇌 치료 기술의 발전에 기여할 수 있을 것이다.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction 1
• 1.1. Current techniques for treating brain disorders 1
• 1.2. Ultrasound as an emerging technique for brain disorder treatment 2
• 1.3. Temporal and spatial control requirements for precise brain treatment 4
• 1.4. Motivation for developing a next-generation FUS system 6
• 1.5. Rationale and scope of this dissertation 8
• Chapter 2. Design of Multi-channel Ultrasound Transmitter for Precise Brain Disease Treatment 9
• 2.1. Introduction 9
• 2.1.1. Need of multi-channel therapeutic ultrasound system for clinical application 9
• 2.1.2. Technical challenges of current multi-channel ultrasound driving system in clinical translation 10
• 2.1.3. Rationale for developing a therapeutic multi-channel ultrasound driving system 12
• 2.2. Methods 13
• 2.2.1. Development of ultrasound sequence generation and amplification circuits 14
• 2.2.2. Development of system power generation circuit 15
• 2.2.3. System synchronization and control interface 17
• 2.3. Results 19
• 2.3.1. Fabrication of ultrasound sequence generation, amplification, and power generation boards 19
• 2.3.2. Design of synchronization and control interfaces 22
• 2.3.3. Evaluation of the fabricated system 25
• 2.4. Discussion 31
• Chapter 3. Design of Multi-channel Ultrasound Transducer for Precise and Optimized Brain Treatment 33
• 3.1. Introduction 33
• 3.1.1. Clinical requirements and limitations of conventional transducer designs for precise brain therapy 33
• 3.1.2. Design and considerations for transducer in ultrasound-mediated BBB opening 34
• 3.1.3. Design and considerations for transducer in ultrasound-mediated glymphatic flow enhancement 36
• 3.2. Methods 38
• 3.2.1. Computer simulation for design of multi-channel transducers 38
• 3.2.2. Development of 32-channel ultrasound transducer module for BBB opening 41
• 3.2.3. Development of 48-channel ultrasound transducer for glymphatic flow enhancement 44
• 3.2.4. Hydrophone measurement of fabricated multi-channel transducers 46
• 3.3. Results 47
• 3.3.1. Simulated beam profiles of 32-channel ultrasound transducer 47
• 3.3.2. Simulated beam profiles of 48-channel ultrasound transducer 52
• 3.3.3. Fabrication and performance of 32-channel segmented annular array transducer 54
• 3.3.4. Fabrication and performance of 48-channel curvilinear array transducer. 56
• 3.4. Discussion 60
• Chapter 4. Golay-coded Ultrasound Sequence for Precise and Controlled Brain Treatment 63
• 4.1. Introduction 63
• 4.1.1. FUS-mediated BBB opening as a representative application of brain disease treatment 63
• 4.1.2. Skull-induced distortion as a challenge shared across low-intensity therapeutic ultrasound techniques 64
• 4.1.3. Current phase-modulation strategies and their limitations 65
• 4.1.4. Golay-coded sequence as a systematic phase-randomized sequence for standing wave suppression and precise opening of BBB 66
• 4.2. Methods 69
• 4.2.1. Ultrasound system configuration 69
• 4.2.2. Generation of ultrasound transmission sequences 71
• 4.2.3. Computer simulation 73
• 4.2.4. Experimental procedure to quantify the BBB opened volumes in-vivo 75
• 4.2.5. Experimental procedure to treat GBM in-vivo 76
• 4.2.6. Image acquisition and data analysis 79
• 4.2.7. Histological analysis 80
• 4.2.8. Evaluation of Golay-coded sequence in multi-channel transducer for clinical translation 81
• 4.3. Results 82
• 4.3.1. Intracranial beam formation with computer simulation in mouse skull model 82
• 4.3.2. Performance of Golay-random transmission for BBB opening in-vivo 84
• 4.3.3. Performance of Golay-random transmission for GBM treatment in-vivo 87
• 4.3.4. Confirmation of the performance of Golay-random transmission in GBM treatment via quantification of doxorubicin delivery 90
• 4.3.5. Histological examination 90
• 4.3.6. Beam profile measurement with multi-channel ultrasound system and sheep skull 91
• 4.4. Discussion 94
• Chapter 5. Conclusion 96
• References 99
• 논문요약 106