FDA warning letter 분석을 통한 원료의약품 제조 공정 상 GMP 위반 사례 고찰

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

For entry into the world's largest market, the United States, compliance with the Current Good Manufacturing Practice (CGMP) standards of the U.S. Food and Drug Administration (FDA) is essential. Since COVID-19, the number of FDA Warning Letters issued has consistently risen, suggesting an increasing quality risk among global pharmaceutical and biopharmaceutical manufacturers. The quality issue in the Active Pharmaceutical Ingredient (API) manufacturing process is particularly seen as the fundamental cause of overall product quality problems. Therefore, by limiting the scope to the API stage, where quality problems originate, and analyzing GMP violations, this research aims to present the perspective that regulatory agencies have recently deemed important for API manufacturers, along with practical solutions for improvement.

This study analyzed a total of 45 Warning Letters issued by the FDA between 2020 and 2025 where the Subject was classified as API. Analysis by year revealed that the overall number of Warning Letters is gradually increasing, with API-related letters accounting for approximately 10% of the total. The citations were classified into major and minor categories based on the ICH Q7 Guideline. In the major category classification, Documentation and Record constituted the largest share at 24.29% of all citations, followed by Quality Management and Laboratory Controls. In the minor category classification, Responsibilities of the Quality Units exceeded 10% of the total, with Documentation System and Specification, Laboratory Control Records, and Equipment Maintenance and Cleaning being the next most frequently cited. Overall, the top three minor categories accounted for approximately 30% of all citations.

Among the 45 Warning Letters, 17 were for India, 12 for the United States, 8 for China, and 8 for other countries. While there were no major country-specific peculiarities, nearly all manufacturers in China and the U.S. (all but one in each) were cited for Responsibilities of the Quality Units. This confirmed that issues with the responsibility of the quality department are a major citation leading to inspection failure, particularly in China and the U.S.

Subsequently, a detailed content analysis was performed on the three most frequently cited minor categories. Based on this, a checklist was proposed for domestic and international API manufacturing companies to inspect and establish CGMP-level quality systems. The proposed pre-inspection checklist will serve as a stepping stone for future entry into the U.S. market and will contribute to raising the quality level of each manufacturing facility.

국문 초록 (Abstract)

세계 최대 규모인 미국 시장 진입을 위해서는 미국 식품의약국 FDA의 CGMP 준수가 필수적이다. 코로나 19 이후 FDA Warning Letter 발부 수가 지속적으로 증가하고 있으며, 이는 글로벌 제약 바이오 제조 업체의 품질 리스크가 커지고 있음을 시사한다. 특히 원료의약품 제조 공정에서의 품질 문제는 전체 품질의 근본적인 원인으로 볼 수 있다. 따라서 품질 원인 단계인 원료의약품으로 범위를 한정하여 GMP 위반 사항을 분석함으로써 원료의약품 제조소에 최근 규제기관에서 중요하게 바라보고 있는 관점과 실질적인 개선 방안을 제시하고자 한다.
본 연구는 2020년부터 2025년까지 FDA에서 발부된 Warning Letter 중 Subject가 API로 분류된 원료의약품 제조소 총 45곳에 대해 분석하였다. 연도별로 분석하였을 때 전체적인 Warning Letter의 수는 점차 늘어가는 추세이며, 원료의약품에 대한 Warning Letter는 전체의 약 10%를 차지하는 것을 확인할 수 있었다. ICH Q7 가이드라인에 따라 대분류와 소분류로 지적사항을 분류하였다. 대분류로 분류 시 Documentation and Record가 전체 지적사항의 24.29%를 차지하였고 그 다음으로 Quality management, Laboratory Controls가 가장 많은 것을 확인할 수 있었다. 소분류로 분류 시 Responsibilities of the Quality Units이 전체의 약 10% 이상을 차지하였으며 Documentation system and Specification, Laboratory Control Records, Equipment Maintenance and Cleaning이 다음으로 가장 많이 지적되었다. 전체적으로 상위 3가지 항목이 전체 지적사항의 약 30%를 차지하고 있었다.
전체 45개의 Warning Letter 중 인도 17곳, 미국 12곳, 중국 8곳, 그 외 국가 8곳이었다. 제조국 별 특이점은 크게 없었으나 중국과 미국은 한 곳을 제외한 모든 제조업체에서 Responsibilities of the Quality Units을 지적 받았다. 이로써 품질 부서의 책임의 문제는 특히 중국과 미국에서 실사 실패로 이어지는 주요 지적사항임을 확인하였다.
이후 가장 지적을 많이 받은 소분류 3가지에 대해 세부 내용을 분석하였다. 이를 바탕으로 국내외 원료의약품 제조 기업이 CGMP 수준의 품질 시스템을 구축하기 위해 점검할 체크리스트를 제안하였다. 본 연구에서 제안한 사전 점검 체크리스트를 통해 향후 미국 시장에 진입하기 위한 발판을 마련할 것이며, 각 제조소의 품질 수준을 높이는데 기여할 것이다.

목차 (Table of Contents)

• 제1장 서 론 1
• 1. 연구배경 1
• 2. 연구 목적 4
• 제2장 선행연구 고찰 6
• 1. FDA Warning letter: A Retrospective analysis of letters to pharmaceutical companies from 2010-2020 6
• 2. Proactive Approaches to cGMP Compliance: Insights and Key Takeaways from USFDA Warning Letters to Pharmaceutical Industries Between 2019 and 2024 8
• 3. 선행 논문 고찰 10
• 제3장 연구 방법 11
• 1. 분석 자료 및 기간 설정 11
• 2. 분석 단계 및 방법 12
• 제4장 연구 결과 17
• 1. 연도별 Warning Letter 분석 17
• 2. 대분류 및 소분류 별 지적사항 분석 19
• 3. 위반 유형 분석 28
• 4. 실질적인 개선 방안 및 자가 점검 체크리스트 제안 36
• 제5장 연구 결과 요약 및 고찰 38
• 1. 연구 결과 요약 38
• 2. 고찰 및 시사점 41
• 3. 연구의 한계점 43
• 참 고 문 헌 44
• ABSTRACT 45