Emulating trial to evaluate the effectiveness of beta-blocker therapy after hospitalization for cirrhosis complications in patients with liver cirrhosi = 베타차단제가 간경변증 합병증으로 입원한 환자의 임상적 예후에 미치는 영향: 전국민 건강보험 자료를 이용한 목표 임상시험 모방 연구

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Beta-blockers are well established in the prevention of variceal bleeding; however, their potential roles beyond this indication remain a matter of debate. We investigated the association between beta-blocker therapy and clinical outcomes in liver cirrhosis patients after hospitalization for cirrhotic complications excluding variceal bleeding.
Between 2013 and 2023, a total of 7,725 chronic viral hepatitis-related liver cirrhosis patients who were hospitalized for hepatic encephalopathy, hepatorenal syndrome, ascites and/or peritonitis and discharged with or without beta-blocker were enrolled from Korean National Health Insurance Service data. The primary outcome was all-cause death within 6 months. The secondary outcomes were hospitalization and liver-related events within 3 months. We emulated a target trial with two groups, beta-blocker users (n = 2,455) and beta-blocker non-users (n = 5,270).
Compared to beta-blocker non-users, those receiving beta-blocker therapy at discharge had lower risk of all-cause death within 6 months [cumulative incidence of mortality 11.0% vs. 7.8%; adjusted hazard ratio (HR) 0.82; 95% confidence interval (CI) 0.68-0.97]. The lower risk of all-cause death associated with beta-blocker was observed across complication types and patient subgroups. When stratified according to beta-blocker dose, low-dose beta-blocker showed stronger association with all-cause death (HR 0.75, 95% CI 0.59-0.94) than moderate-to-high dose beta-blocker (HR 0.90, 95% CI 0.71-1.15). When stratified according to drug type, carvedilol showed stronger association with all-cause death (HR 0.55; 95% CI 0.32-0.94) compared to propranolol (HR 0.87; 95% CI 0.72-1.04). Beta-blocker use was also associated with lower risk of readmission within 3 months (HR 0.92; 95% CI 0.84-0.99).
Beta-blocker therapy, especially at low dose and carvedilol use, was associated with reduced mortality risk and readmission risk in cirrhotic patients who experienced cirrhotic complications.

국문 초록 (Abstract)

서론
베타차단제는 간경변증 환자의 정맥류 출혈 예방에 효과가 입증되어 있으나, 정맥류 출혈 이외의 간경변증 합병증 환자에서의 역할은 여전히 논란이 있다. 본 연구에서는 간경변증 합병증으로 입원한 환자에서 베타차단제 사용이 사망률과 재입원율에 미치는 영향을 확인하고자 하였다.
방법
2013년부터 2023년까지 국민건강보험공단 자료를 이용하여 만성 바이러스성 간염 관련 간경변증으로 간성뇌증, 간신증후군, 복수 및/또는 복막염으로 입원한 후 퇴원 시 베타차단제를 처방받거나 받지 않은 환자 7,725명을 대상으로 분석하였다. 정맥류 출혈 환자는 제외하였다. 주요 결과변수는 6개월 내 전체 사망이었고, 부차 결과변수는 3개월 내 재입원 및 간 관련 사건이었다. 목표 임상시험 모방 방법을 사용하여 역확률 가중치 및 성향점수 매칭으로 베타차단제 사용군(n = 2,455)과 비사용군(n = 5,270)을 비교 분석하였다.
결과
베타차단제 비사용군에 비해 사용군은 6개월 내 전체 사망 위험이 유의하게 낮았다(누적 사망률 11.0% vs. 7.8%; 보정 위험비 0.82; 95% 신뢰구간 0.68-0.97). 사망률 감소 효과는 합병증 종류와 환자 하위그룹에서 일관되게 관찰되었다. 용량별 분석에서 저용량 베타차단제가 중등도-고용량보다 더 강한 사망률 감소 효과를 보였다(위험비 0.75, 95% 신뢰구간 0.59-0.94 vs. 위험비 0.90, 95% 신뢰구간 0.71-1.15). 약제별 분석에서 카베딜롤이 프로프라놀롤보다 더 강한 사망률 감소 효과를 보였다(위험비 0.55; 95% 신뢰구간 0.32-0.94 vs. 위험비 0.87; 95% 신뢰구간 0.72-1.04). 베타차단제 사용은 3개월 내 재입원 위험도 감소시켰다(위험비 0.92; 95% 신뢰구간 0.84-0.99). 성향점수 매칭을 포함한 민감도 분석에서도 결과는 일관되었다.
결론
베타차단제 치료, 특히 저용량과 카베딜롤 사용은 간경변증 합병증을 경험한 환자에서 사망률과 재입원 위험 감소와 관련이 있었다.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction 1
• Chapter 2. Methods 2
• 1. Study design and data source 2
• 2. Study population 3
• 3. Exposure 4
• 4. Outcomes 5
• 5. Covariates 5
• 6. Statistical analysis 6
• Chapter 3. Results 8
• 1. Study population and patient selection 8
• 2. Baseline characteristics before and after propensity score matching 9
• 1) Original cohort characteristics 9
• 2) Propensity score matched cohort 10
• 3. Primary outcome: six-month all-cause mortality 11
• 1) Overall mortality results 11
• 2) Mortality analysis by complication type 12
• 4. Secondary outcomes 13
• 1) Hospital readmission at 3 months 13
• 2) Short-term liver-related events 14
• 5. Subgroup analysis 15
• 6. Dose-response relationship and drug-specific effects 17
• 1) Analysis by beta-blocker dosage 17
• 2) Drug-specific analysis 18
• 7. Sensitivity analysis 18
• 1) Multiple time-point analysis 18
• 2) Liver transplantation censoring and propensity score matching analysis 19
• 3) Extended follow-up for dose and drug-specific effects 19
• Chapter 4. Discussion 20