Disproportionality analysis of lack of efficacy in withdrawn EMA Conditional Marketing Authorisation (CMA) approval drugs using VigiBase

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The European Medicines Agency (EMA) conditional marketing authorisation (CMA) allows earlier access to medicines for serious or rare diseases on limited evidence, leaving uncertainty about their effectiveness. This study examined whether lack-of-efficacy (LoE) reports for such medicines could serve as early warning signals before withdrawal using the WHO VigiBase.
We examined four medicines that received CMA after 2016 and were subsequently withdrawn for LoE, comparing them with other drugs reported to VigiBase during the same periods. The reporting odds ratios (RORs) with 95% confidence intervals were calculated from case/non-case data, with additional sensitivity and time-series analyses performed.
In the main analysis, crizanlizumab had a higher proportion of LoE reports than the comparator, with an ROR of 1.59 (95% CI : 1.31–1.92), showing statistically significant disproportionality. This elevation remained above 1.0 in multiple sensitivity settings, including exclusion of vaccines and reports with missing data. In the time-series analysis, crizanlizumab entered the early detection band in 2021 and 2022, with yearly RORs of 1.40 and 1.87, respectively, indicating two consecutive years of increased LoE disproportionality before withdrawal. By contrast, the remaining three products showed no evidence of increased lack-of-efficacy (LoE) disproportionality in either the main or time-series analyses. When the comparator was restricted to anticancer agents, belantamab mafodotin (ROR 0.62, 95% CI: 0.42–0.92) and olaratumab (ROR 1.11, 95% CI: 0.53–2.34) showed higher ROR estimates than in the main analysis, but these increases were neither statistically significant nor signal-detectable for LoE disproportionality.
The main contribution of this study is that it is the first to directly link LoE signals detected in VigiBase to EMA CMA products whose authorisation was subsequently withdrawn specifically for lack of efficacy, thereby exploring the potential role of LoE disproportionality as a regulatory early warning indicator.
In conclusion, these findings suggest that LoE-focused disproportionality analysis in VigiBase may identify emerging effectiveness concerns for some medicines, such as crizanlizumab, prior to withdrawal. However, because such signals were not consistent across all withdrawn products, further studies using refined comparators and diverse signal-detection algorithms are needed to support their regulatory application.

국문 초록 (Abstract)

유럽의약품청의 조건부 시판허가는 미충족 의료 수요가 큰 중증·희귀질환에서 제한된 임상 근거를 바탕으로 조기 시판 허가를 허용하는 제도이지만, 불확실성을 필연적으로 수반한다. 본 연구는 WHO VigiBase를 활용하여, 이러한 의약품에서 LoE 관련 자발 보고가 허가 철회 이전에 조기 경고 신호로 포착될 수 있었는지를 평가하고자 하였다.
연구 대상은 2016년 이후 조건부 승인을 받았다가 효과 부족을 근거로 허가가 철회된 네 의약품(obeticholic acid, crizanlizumab, belantamab mafodotin, olaratumab)이었으며, 같은 기간 VigiBase에 보고된 기타 모든 의약품을 비교군으로 정의하였다. 관심 이상반응은 MedDRA SMQ “Lack of efficacy”를 Case로, 이외 모든 이상반응을 non-case로 하여 보고오즈비를 산출하였다.
주요 결과로, crizanlizumab은 LoE 비율이 비교군보다 높았고, 메인 분석 ROR 1.59(95% CI : 1.31–1.92)로 통계적으로 유의한 LoE 보고오즈비가 나타났다. 백신 및 결측값 제외 등 다양한 조건에서도 ROR이 1.0 이상을 유지하였으며, 시계열 분석에서 2021, 22년에 ROR 1.40, 1.87로 연속적으로 조기 탐지 구간에 진입하였다. 반면, 3개 의약품은 분석 전반에서 ROR이 일관되게 1.0 미만이거나 통계적으로 유의하지 않았다. 다만, 항암제로 분류되는 2개 의약품의 경우, 비교약물을 항암제로 제한한 민감도 분석에서는 본 분석 대비 ROR이 상승하는 경향을 확인할 수 있었다.
본 연구의 가장 큰 의의는 VigiBase에 보고된 ‘효과 없음(lack of efficacy, LoE)’ 신호를 EMA 조건부 허가 이후 실제로 유효성 부족을 이유로 허가가 철회된 사례와 직접 연계하여 평가한 최초의 연구라는 점이다. 즉, 글로벌 약물감시 데이터에서 산출한 LoE 비율불균형을 CMA 의약품의 허가 철회라는 구체적인 규제 결과와 비교함으로써, VigiBase 기반 LoE 신호를 규제적 조기 경고 체계로 활용할 가능성을 체계적으로 분석했다는 데에 학문적·정책적 강점이 있다.
결론적으로, crizanlizumab과 같이 일부 약제에서 허가 철회 이전 단계에서 일정 수준의 경고 신호를 제공할 수 있음을 보여주었다. 다만 모든 의약품에서 일관된 LoE 신호가 관찰되지는 않았으므로, 이러한 분석 방법은 재평가 시 임상시험·관찰연구에서 도출된 근거를 보완하는 참고 도구로 활용하는 것이 적절하다. 향후 정교한 comparator 설정과 다양한 신호 탐지 알고리즘을 적용한 후속 연구를 수행함으로써, 글로벌 약물감시 자발보고 데이터에서 포착되는 LoE 신호를 규제 의사결정에 활용할 방안에 대한 근거를 축적해 나갈 필요가 있다.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. INTRODUCTION 1
• 1.1 Background 1
• 1.2 Literature review 3
• 1.3 Study objective 5
• Chapter 2. MATERIALS AND METHODS 6
• 2.1 Study design 6
• 2.2 Data source 7
• 2.3 Data extraction and selection 8
• 2.4 Drug selection 10
• 2.5 Adverse Events of Special Interest 12
• 2.6 Statistical analysis 15
• Chapter 3. RESULTS 21
• 3.1 Study participants 21
• 3.2 Baseline characteristics 24
• 3.2.1 Obeticholic acid 24
• 3.2.2 Crizanlizumab 25
• 3.2.3 Belantamab Madofotin 26
• 3.2.4 Olaratumab 27
• 3.3 Main group analysis 32
• 3.3.1 Main disproportionality analysis 32
• 3.4 Sensitivity analysis 34
• 3.4.1 Sensitivity analysis excluding reports with unknown age 34
• 3.4.2 Sensitivity analysis excluding reports with unknown sex 35
• 3.4.3 Comparator group excluding vaccines 36
• 3.4.4 New comparator group(anticancer drugs) 37
• 3.5 Time series analysis 39
• 3.5.1 Early detection 39
• Chapter 4. DISCUSSION 44
• 4.1 Principal findings 44
• 4.2 Comparison with other studies 46
• 4.3 Strengths and Limitations 48
• 4.4 Conclusion 51
• References 53