Detection of cardiovascular events in osteoporosis patients treated with romosozumab : a disproportionality analysis using WHO-Vigibase

국문 초록 (Abstract)

배경: 로모소주맙은 스클레로스틴을 표적으로 하는 단일 클론 항체로, 골절 위험이 높은 환자의 골다공증 치료을 위해 승인되었다. 로모소주맙은 주요 임상시험 결과에 따라 심근경색 및 뇌졸중 위험 증가에 대한 FDA의 경고문을 포함하지만, 이후 무작위 임상시험 및 실제 임상 근거는 일관되지 않아 심혈관 사건에 대한 안전성 프로파일이 아직 명확하지 않다. 따라서 본 연구에서는 글로벌 약물감시 데이터베이스의 데이터를 사용하여 로모소주맙과 관련된 잠재적인 심혈관 안전성 신호를 조사하고자 하였다.

방법: 세계보건기구(WHO)의 글로벌 개별 사례 안전 보고서(ICSR) 데이터베이스인 Vigibase를 이용하여 불균형 분석을 수행하였고, 로모소주맙을 보고한 ICSR을 추출하여 다른 골다공증 치료제와 비교하였다. 심혈관 관련 사건은 심부전, 허혈성 심장 질환, 심장 부정맥, 색전 및 혈전성 사건 등을 포함하는 표준화된 MedDRA 질의(SMQ)를 사용하여 확인하였다. 분석은 95% 신뢰 구간(CI)과 정보 요소(IC)를 사용하여 보고 오즈비(ROR)를 계산하여 수행하였다.

결과: 로모소주맙과 관련된 총 29,045건의 ICSR이 포함되었으며, 이 중 89.6%가 여성이었고 51.5%는 65세 이상이었다. 대부분의 보고는 북미 지역과 유럽에서 보고되었다. 심혈관 이상사례는 허혈성 사건과 가장 관련되어 있었으며, 그 다음으로 부정맥과 심부전 관련 증상이었다. 불균형 분석에서 로모소주맙은 다른 모든 약물과 비교하여 여러 심혈관 사건에 대해 신호 증가를 보였다. 특히, 허혈성 심장 질환(ROR: 3.23(2.86 – 3.65), 색전 및 혈전성 사건(ROR: 3.20(2.97 – 3.45))에 대한 신호가 높게 감지되었다. 주요 약물 계열 및 SMQ로 세분화된 민감도 분석 결과는 이 두 가지 심혈관계 사건에 대한 신호를 강하게 뒷받침하였다.

결론: 이 연구에서는 로모소주맙 사용자에서 허혈성 심장 질환 및 색전 및 혈전성 사건을 포함한 주요 심혈관계 사건의 보고를 확인하였다. 이러한 결과는 주요 임상시험에서 제기된 기존 우려를 보완하며, 특히 기저질환으로 심혈관계 질환이 있는 환자에 대해 심혈관계 위험에 대한 지속적이고 체계적인 감시의 필요성을 시사한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Romosozumab is a monoclonal antibody targeting sclerostin, approved for the treatment of osteoporosis in patients at high risk of fracture. Although romosozumab carries an FDA boxed warning for potential increased risk of myocardial infarction and stroke based on findings from pivotal trials, subsequent evidence from randomized trials and real-world studies has been inconsistent, leaving its cardiovascular safety profile unresolved. Accordingly, we aimed to investigate potential cardiovascular safety signals related to romosozumab using data from a global pharmacovigilance database in this study.

Method: We conducted an disproportionality analysis using the World Health Organization(WHO) global Individual Case Safety Report (ICSR) database, Vigibase, up to . ICSRs reporting romosozumab were extracted and compared with those of other osteoporosis therapies. Cardiovascular-related events were identified using Standardized MedDRA Queries (SMQs) including Cardiac failure, Ischaemic heart disease, Cardiac arrhythmias, and Embolic and thrombotic events, etc. The analysis were performed by calculating the Reporting Odds Ratio (ROR) with 95% confidence intervals (CI) and the information component (IC).

Results: A total of 29,045 ICSRs involving romosozumab were included, of which 89.6% were female and 51.5% were older than 65 years. Most reports originated from North America and Europe. Cardiovascular AEs most frequently involved ischaemic events, followed by arrhythmias and hear failure-related symptoms. In disproportionality analyses, romosozumab demonstrated elevated signals for several cardiovascular events compared with all other drugs, and showed even stronger signals when compared with denosumab. Notably, signals were identified for: Ischaemic heart disease (ROR: 3.23(2.86 – 3.65), Embolic and thrombotic events (ROR: 3.20(2.97 – 3.45). Sensitivity analyses restricted to major drug classes and SMQs further strengthened the signal for these 2 cardiovascular events.

Conclusions: This study identified a reporting of major cardiovascular events, including Ischaemic heart disease and Embolic and thrombotic events, among romosozumab users. These findings complement existing concerns raised in pivotal trials and highlight the need for continued, systematic surveillance of cardiovascular risk in patients receiving romosozumab, especially those with underlying cardiovascular risk.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. INTRODUCTION 1
• 1-1. Background 1
• 1-2. Objective 3
• Chapter 2. LITERATURE REVIEW 4
• 2-1. Efficacy and Clinical Outcomes of Romosozumab 4
• 2-2. Safety Evidence from Pharmacovigilance Studies 5
• Chapter 3. METHODS 7
• 3-1. Data Source 7
• 3-2. Study Design 8
• 3-3. Outcome 10
• 3-4. Statistical Analysis 12
• Chapter 4. RESULTS 15
• 4-1. Characteristics of adverse events 15
• 4-2. Adverse Events 17
• 4-3. Disproportionality Analysis 20
• 4-4. Sensitivity Analysis 22
• 4-4-1. Analysis restricted to SMQ narrow scope 22
• 4-4-2. Class-specific analyses by osteoporotic drug category 23
• Chapter 5. DISCUSSION 30
• 5-1. Discussion 30
• 5-2. Strengthen and Limitation 33
• 5-3. Conclusion 36
• References 38
• Appendices 43
• Abstract in Korean 64