Dementia risk associated with BBB-crossing versus non-BBB-crossing ACE inhibitors

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Dementia is a major public health concern, and mid-life hypertension is a key modifiable risk factor for late-life cognitive decline. Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) are widely used antihypertensive agents that differ in their ability to cross the blood–brain barrier (BBB), raising the possibility that centrally active agents could differentially affect dementia risk. Preclinical and genetic evidence suggests potential harm with reduced central ACE activity, but epidemiologic findings are inconsistent. We evaluated whether BBB-crossing ACEis are associated with a different risk of incident dementia compared with non–BBB-crossing ACEis. We conducted an active-comparator, new-user cohort study using the Korean National Health Insurance Service–Health Screening Cohort (NHISꠓHEALS) (2002–2019). Adults aged ≥40 years initiating BBB-crossing ACEis were compared with those initiating non–BBB-crossing ACEis. An intentionꠓto-treat analysis was performed, and 1:1 propensity score matching balanced major demographic, clinical, and healthcare utilization variables. Cox proportional hazards models were used to estimate hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) for incident dementia and Alzheimer’s disease (AD). After matching, 23,905 initiators of BBB-crossing ACEis and 23,905 initiators of non–BBB-crossing ACEis were followed, during which 6,476 dementia events occurred. Compared with non–BBB-crossing ACEis, BBBꠓcrossing ACEis were not associated with an increased risk of dementia (HR, 0.98; 95% CI, 0.93–1.03); the corresponding incidence rates per 1,000 personꠓyears were 12.18 and 12.50, respectively. Results for AD were similar (HR, 0.97; 95% CI, 0.93–1.02). Subgroup and sensitivity analyses were broadly consistent, although a modestly lower dementia risk was observed among patients with diabetes using BBB-crossing ACEis. Overall, variation in BBB permeability within the ACEis class does not appear to be a major determinant of dementia risk.

국문 초록 (Abstract)

치매는 중요한 공중보건 문제이며, 중년기의 고혈압은 노년기 인지기능 저하에 대한 핵심적인 교정 가능 위험요인이다. 안지오텐신 전환효소 억제제 (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEis)는 널리 사용되는 항고혈압제 로, 혈액뇌장벽(blood–brain barrier, BBB)을 통과하는 능력에 차이가 있어, 중추 작용 약제가 치매 위험에 서로 다른 영향을 미칠 수 있다는 가능성이 제기된다. 전 임상 및 유전학적 근거에 따르면 중추 ACE 활성의 감소는 잠재적으로 해를 초래 할 수 있으나, 역학 연구 결과는 일관되지 않다. 본 연구에서는 BBB-통과 ACEis 가 비–BBB-통과 ACEis에 비해 치매 최초 발생 위험이 다른지 평가하였다. 우리는 국민건강보험공단 건강검진코호트(Korean National Health Insurance Service–Health Screening Cohort, NHIS-HEALS, 2002–2019)를 이용한 active-comparator, 신규 사용자(new-user) 코호트 연구를 수행하였다. 40세 이 ３９ 상 성인에서 BBB-통과 ACEis를 시작한 환자와 비–BBB-통과 ACEis를 시작한 환자를 비교하였다. intention-to-treat 분석을 수행하였으며, 1:1 성향점수 매칭을 통해 주요 인구사회학적, 임상적, 의료이용 변수를 균형 있게 맞추었다. 치매 및 알 츠하이머병(Alzheimer’s disease, AD)의 발생에 대해서는 Cox 비례위험모형을 사용하여 위험비(hazard ratio, HR)와 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)을 추정하였다. 성향점수 매칭 후 BBB-통과 ACEis 시작군과 비–BBB-통과 ACEis 시작군은 각각 23,905명이었으며, 추적 기간 동안 총 6,476건의 치매 사건이 발생하였다. 비–BBB-통과 ACEis와 비교했을 때 BBB-통과 ACEis는 치매 발생 위험 증가와 관련이 없었고(HR 0.98; 95% CI 0.93–1.03), 인구 1,000인-년당 치매 발생률은 각각 12.18건과 12.50건이었다. AD에 대한 결과도 유사하여 HR는 0.97(95% CI 0.93–1.02)이었다. 하위군 및 민감도 분석 결과 역시 전반적으로 일관되었으나, 당 뇨병 환자에서는 BBB-통과 ACEis 사용과 완만한 수준의 치매 위험 감소가 관련 되어 관찰되었다. 전반적으로 ACEis 계열 내에서 BBB 투과성의 차이는 치매 위험 을 결정하는 주요한 요인으로 보이지 않았다.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. INTRODUCTION 1
• Chapter 2. METHODS 5
• 1. Data Source 5
• 2. Study population and design 6
• 3. Exposures and follow-up 8
• 4. Outcome definition 9
• 5. Covariates 10
• 6. Statistical analyses 11
• 7. Subgroup and sensitivity analyses 12
• Chapter 3. RESULTS 14
• 1. Study Population and Baseline Characteristics 14
• 2. Primary and Secondary Outcome Analyses 18
• 3. Subgroup Analyses and Sensitivity Analyses 20
• Chapter 4. DISCUSSION 23
• 1. Discussion 23
• 2. Strengths and Limitations 27
• 3. Conclusions 30
• References 31
• Appendix 35
• Abstract in KOREAN 38