Association between antidiabetic medications and risk of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in type 2 diabetes : a case-control study

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease (MASLD) has rapidly emerged as a major hepatic condition among individuals with type 2 diabetes. Despite its growing clinical relevance, the impact of commonly prescribed antidiabetic medications on the development of MASLD remains insufficiently understood. Many prior studies relied on NAFLD coding systems predating the recent redefinition of MASLD or were conducted within narrowly represented national cohorts, thereby limiting the generalizability of their findings. Therefore, this study aimed to evaluate the associations between antidiabetic medication classes—including GLP-1 receptor agonists, SGLT2 inhibitors, DPP-4 inhibitors, sulfonylureas, thiazolidinediones, and metformin—and newly diagnosed MASLD.
Using electronic health records from the All of Us Research Program, we constructed a nested case–control sample of adults with type 2 diabetes. MASLD cases were identified using ICD-9 code 571.8 and ICD-10 code K76.0. Each case was matched with two controls based on demographic characteristics and year of diabetes diagnosis. Conditional logistic regression was used to estimate crude and adjusted odds ratios.
A total of 1,716 MASLD cases and 3,301 matched controls were included. No significant associations were observed across any medication class, with most effect estimates near unity. Thiazolidinediones showed a trend toward reduced risk, though the association did not reach statistical significance and the confidence intervals were wide. Stratified analyses by demographic and clinical factors did not indicate meaningful heterogeneity.
These findings suggest that, although certain antidiabetic medications may confer therapeutic benefits among patients with existing MASLD, their ability to prevent new-onset disease among individuals with type 2 diabetes appears limited. Future research incorporating medication adherence, dosage intensity, treatment patterns, and longitudinal imaging-based assessments is warranted to more precisely evaluate the potential preventive effects of antidiabetic therapy.

국문 초록 (Abstract)

대사기능장애 연관 지방간질환(MASLD)은 제2형 당뇨병 환자에서 발생 위험이 높아 임상적 중요성이 커지고 있다. 항당뇨병제가 간 대사 개선 효과를 보인다는 연구는 다수 존재하지만 MASLD 신규 발생을 예방하는 효과에 대한 근거는 부족하다. 특히 MASLD 정의가 국제적으로 재정립되고 있는 상황에서 실제 진료자료를 기반으로 항당뇨병제의 예방 효과를 평가한 연구는 거의 없는 실정이다. 이에 본 연구는 제2형 당뇨병 환자에서 GLP-1RA, SGLT2i, DPP-4i 등 주요 항당뇨병제 사용 여부에 따른 MASLD 발생 위험의 차이를 분석하는 것을 목적으로 한다.
본 연구는 미국 All of Us Research Program의 전자의무기록을 활용한 환자-대조군 연구로, 제2형 당뇨병 환자 중 MASLD 신규 진단자를 환자군으로 설정하고 연령, 성별, 당뇨병 경과 기간, 지표 연도를 기준으로 1:2 매칭된 대조군과 비교하였다. MASLD는 ICD-10 K76.0과 대사위험요인을 결합해 정의하였으며, 여섯 계열의 항당뇨병제 사용과 MASLD 발생 간 연관성을 조건부 로지스틱 회귀로 평가하고 주요 임상 특성별 하위군 분석을 수행하였다.
총 1,716명의 환자군과 3,301명의 대조군이 분석에 포함되었으며, 주요 항당뇨병제(Metformin, SGLT2i, GLP-1RA, DPP-4i, SU)는 MASLD 신규 발생과 유의한 관련성을 보이지 않았다. Thiazolidinedione(TZD)은 위험 감소 방향을 보였으나 사용률이 낮고 신뢰구간이 1을 포함해 통계적으로 유의하지 않았다. 하위군 분석에서도 연령, 성별, BMI, HbA1c, 인슐린 사용 여부, 고혈압, 이상지질혈증 등 주요 임상 특성 전반에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았으며, 특정 하위군에서 일부 약제가 위험 감소 방향을 보였더라도 모두 신뢰구간이 1을 포함해 통계적 유의성은 확인되지 않았다.
이러한 결과는 기존 연구가 주로 진단된 MASLD 환자의 치료 효과를 평가한 데 비해, 본 연구는 신규 발생을 대상으로 항당뇨병제의 예방 효과를 분석했다는 설계적 차이에서 기인할 수 있다. 또한 특정 약제의 사용률이 낮아 검정력이 제한되었을 가능성이 있으며, 관찰 연구 특성상 인과관계 해석에는 주의가 필요하다. 더불어 생활습관과 같은 일부 요인이 충분히 수집되지 않아 남아 있는 교란 가능성도 고려해야 한다.
결론적으로, 본 연구는 대규모 및 다인종 기반 전자의무기록에 최신 MASLD 정의를 적용하여 제2형 당뇨병 환자의 MASLD 신규 발생 위험을 체계적으로 평가하였다. 그 결과, 당뇨병 환자에서 항당뇨병제 사용과 MASLD 신규 발생 위험 간의 관계를 이해하기 위한 기초 근거를 제시했으며, 향후 실제 복용 순응도와 약물 노출 기간 및 중증도를 반영한 연구가 MASLD 예방 가능성을 보다 명확히 규명하는 데 기여할 것으로 기대한다.

목차 (Table of Contents)

• 1. Introduction 1
• 1.1 Background 1
• 1.2 Significance of the Study 4
• 1.3 Objectives 6
• 2. Materials and Methods 7
• 2.1 Data Source 7
• 2.2 Study Design 9
• 2.2.1 Study Population 9
• 2.2.2 Definition of Study Outcomes 10
• 2.2.3 Case and Control Selection 10
• 2.2.4 Exposure 13
• 2.2.5 Covariates 15
• 2.2.6 Statistical Analysis 17
• 3. Results 18
• 3.1 Study Population and Data Selection Process 18
• 3.2 Baseline Characteristics of Study Subjects 20
• 3.3 Association Between Antidiabetic Medications and MASLD 23
• 3.4 Subgroup Analysis 27
• 3.4.1 Subgroup Analysis by Age Group 27
• 3.4.2 Subgroup Analysis by Sex Group 30
• 3.4.3 Subgroup Analysis by BMI Category 32
• 3.4.4 Subgroup Analysis by HbA1c Level 34
• 3.4.5 Subgroup Analysis by Insulin Use 36
• 3.4.6 Subgroup Analysis by Hypertension 38
• 3.4.7 Subgroup Analysis by Dyslipidemia 40
• 4. Discussion and Conclusion 42
• 4.1 Discussion 42
• 4.2 Limitation 46
• 4.3 Conclusion 48
• References 49
• Acknowledgement 55
• 국문요약 56