5-aminosalicylic acid and the risk of depression and anxiety in inflammatory bowel disease : nonclinical and pharmacoepidemiological study

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Beyond gastrointestinal dysfunction, emerging evidence suggests that individuals with inflammatory bowel disease (IBD) demonstrate an elevated risk of developing psychiatric disorders, including depression and anxiety. However, little research has examined the potential beneficial effects of approved IBD treatments on these mental health conditions.
Objective: This study aimed to investigate whether 5-aminosalicylic acid (5-ASA), which is primarily indicated for the treatment of IBD, can alleviate depression or anxiety through nonclinical studies and pharmacoepidemiologic studies using a nested case-control approach.
Methods: To reproduce the features of IBD, we utilized a dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis mouse model. The open field and tail suspension tests assessed whether 5-ASA alleviated colitis-related depression and anxiety. Serotonin levels, microglia and astrocyte morphology, and blood-brain barrier (BBB) integrity (endothelium and tight junction proteins) were evaluated. In pharmacoepidemiologic analyses, IBD patients receiving 5-ASA were identified from Korea’s National Health Insurance Service database (2013–2023). Cases were patients newly diagnosed with depression or anxiety, matched with up to four controls by sex, age, follow-up, and cohort entry. Conditional logistic regression estimated adjusted odds ratios (aORs) with 95% confidence intervals (CIs).
Results: In the nonclinical study, treatment with 5-ASA resulted in improvements in DSS-induced weight loss, colon length shortening, neuroinflammation, and BBB damage, with a concomitant amelioration of depression and anxiety levels. Among the 91,538 patients diagnosed with IBD in the study cohort, 9,564 cases and 21,742 controls were available for the pharmacoepidemiologic study. No significant association was observed between 5-ASA treatment and a reduced risk of depression or anxiety in IBD patients compared with controls (aOR 1.02, 95% CI 0.93–1.12).
Conclusion: Contrary to beneficial effects observed in nonclinical studies, the population-based nested case-control study found no association between 5-ASA use and a lower risk of depression and anxiety in patients with IBD. These findings underscore the need for integrated nonclinical and pharmacoepidemiologic research to identify new targets or develop therapies that more effectively address depression and anxiety in IBD.

국문 초록 (Abstract)

배경 및 목적: 최근 연구에 따르면 염증성 장질환 환자는 장 기능 장애 외에 우울증 및 불안과 같은 정신 건강 문제의 유병률이 더 높다는 보고가 있지만, 승인된 염증성 장질환 치료제가 이러한 정신 건강에 미치는 잠재적 유익 효과에 대한 연구는 거의 이루어지지 않았다. 이에, 본 연구는 비임상 연구 및 중첩 사례-대조군 접근법을 활용한 약물역학 연구를 통해 염증성 장질환 치료에 주로 사용되는 5-아미노살리실산이 우울증이나 불안을 완화시킬 수 있는지 확인하고자 한다.
방법: 비임상 연구에서는 황산덱스트란나트륨 유발 대장염 마우스 모델을 활용하였다. 행동실험을 통해 5-아미노살리실산이 우울 및 불안 증상을 완화시키는지를 평가하고, 세로토닌 수치, 미세아교세포 및 성상세포 변화, 혈뇌장벽 변화를 측정하였다. 약물역학 연구에서는 국민건강보험공단에서 제공하는 코호트 (2013년 ~ 2023년) 데이터베이스를 활용하여 네스티드 환자-대조군 연구를 수행했다. 환자군은 염증성 장질환 진단 후 최소 1년이 경과된 우울 또는 불안 환자로 선정했다. 대조군은 성별, 연령, 추적 관찰 기간 및 코호트 입적일을 기준으로 최대 1:4 비율로 환자군과 매칭하였다. 5-아미노살리실산 사용에 따른 우울 및 불안의 인과적 관련성을 평가하기 위해, 조건부 로지스틱 회귀분석을 이용하여 95% 신뢰구간 (Confidence intervals, Cis)을 포함한 조정된 오즈비 (Adjusted odds ratios, aORs)를 추정하였다.
결과: 비임상 연구에서, 5-아미노살리실산 투여군은 대조군 대비 체중 감소, 결장 길이 단축, 신경염증 및 혈뇌장벽 손상의 개선을 보였으며, 동시에 우울 및 불안 행동이 완화되었다. 약물역학 연구에서, 염증성 장질환으로 진단받은 91,538명의 환자 중 환자군 9,564명과 대조군 21,742명이 연구대상으로 선정되었다. 5-아미노살리실산 사용은 대조군 대비 염증성 장질환 환자에게서 나타나는 우울 및 불안을 유의하게 감소시키지 않았다 (aOR, 1.02; 95% CI, 0.93-1.12).
결론: 비임상 연구에서 관찰된 유익한 효과와는 달리, 대규모 인구 기반 후향적 네스티드 환자-대조군 연구에서는 5-아미노살리실산의 사용과 염증성 장질환 환자의 우울 및 불안 위험 감소 간의 연관성이 확인되지 않았다. 이러한 결과는 향후 비임상 기전 연구와 약물역학적 접근법을 통합한 연구를 통해 염증성 장질환과 관련된 우울 및 불안을 효과적으로 해결할 수 있는 새로운 표적 발굴 또는 약제 개발이 필요함을 보여준다.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction 1
• 1. Background 1
• 1.1. Pathophysiology of IBD 4
• 1.2. Association between IBD and mental disorders 7
• 1.3. Treatment procedures for IBD 10
• 1.4. Mechanisms of 5-ASA action in IBD treatment 14
• 1.5. Integrated research of nonclinical studies and epidemiological studies 19
• 2. Objectives 21
• Chapter 2. Literature Review 23
• 1. Nonclinical studies 23
• 1.1. Research on the association between IBD and mental disorders 23
• 1.2. Research on the efficacy of 5-ASA therapies in IBD modles 27
• 2. Pharmacoepidemiological studies 31
• 2.1. Research on the association between IBD and mental disorders 31
• 2.2. Research on the efficacy of therapeutic agents for improving mental disorders in IBD 36
• 2.3. Research on the use of 5-ASA in IBD patients 40
• Chapter 3. Materials and Methods 44
• 1. Nonclinical studies 44
• 1.1. Materials 44
• 1.2. Animals 46
• 1.3. Experimental design 47
• 1.4. Behavioral tasks 49
• 1.4.1. Open field test 49
• 1.4.2. Tail suspension test 49
• 1.5. Tissue sample preparation 52
• 1.6. TUNEL assay 53
• 1.7. Serotonin level measurement 54
• 1.8. Immunofluorescence staining 55
• 1.9. Western blotting 56
• 1.10. Statistical analysis 57
• 2. Pharmacoepidemiological studies 58
• 2.1. Data source 58
• 2.2. Study population 61
• 2.3. Study design 65
• 2.3.1. Nested case-control study 65
• 2.3.2. Case definition 66
• 2.3.3. Control definition 67
• 2.3.4. Risk-set sampling 69
• 2.4. Exposure definition 73
• 2.5. Potential confounders 75
• 2.6. Sample size 81
• 2.7. Statistical analysis 82
• 2.7.1. Primary analysis 82
• 2.7.2. Subgroup analysis 83
• 2.7.3. Sensitivity analysis 84
• 2.8. Ethical approval 87
• Chapter 4. Results 88
• 1. Nonclinical studies 88
• 1.1. Changes in body weight and colon length 88
• 1.2. Changes in intestinal cell death 91
• 1.3. Changes in anxiety and depressive behaviors 93
• 1.4. Changes in neurological symptoms 97
• 1.4.1. Serotonin levels 97
• 1.4.2. Neuroinflammation 99
• 1.4.3. Blood-brain barrier 110
• 2. Pharmacoepidemiological studies 115
• 2.1. Selection of study population 115
• 2.2. Baseline characteristics of study population 117
• 2.2.1. All IBD patients 117
• 2.2.2. By IBD subtype 121
• 2.3. Primary analysis 129
• 2.4. Subgroup analysis 132
• 2.5. Sensitivity analysis 138
• Chapter 5. Discussion 148
• 1. Main findings 148
• 2. Comparison with previous studies 151
• 2.1. Nonclinical studies 151
• 2.2. Pharmacoepidemiological studies 157
• 3. Comparison between pharmacoepidemiological and nonclinical studies 165
• 4. Strengths and limitations 167
• 4.1. Strenths 167
• 4.2. Limitations 169
• Chapter 6. Conclusion 172
• List of Abbreviations 173
• References 176
• Appendix 199
• 국문요약 206