전이성 또는 절제불가능 식도암에서 일차 항-PD-1 면역항암제와 플루오로피리미딘·백금 병용요법 치료의 실제 임상 결과 및 임상·혈액·병리학적 지표 기반 바이오마커 분석 = Real-World Outcomes and Biomarker Analysis Based on Routine Clinical, Laboratory, and Pathologic Parameters in Metastatic or Unresectable Esophageal Cancer Treated with First-Line Anti-PD-1 Plus Fluoropyrimidine and Platinum

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background
The combination of anti-programmed death-1 (PD-1) inhibitors and chemotherapy is the standard first-line treatment for unresectable or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). However, real-world data remain limited, particularly regarding prognostic biomarkers.

Methods
This multi-institutional retrospective study analyzed patients with metastatic or unresectable ESCC who received first-line pembrolizumab or nivolumab plus fluoropyrimidine and platinum-based chemotherapy. Treatment regimens mirrored those in KEYNOTE-590 and CheckMate 648. Efficacy, safety, and prognostic factors were assessed. Prognostic factors were identified using multivariable Cox regression, and a point-based risk scoring system was developed.

Results
Among 87 patients, the objective response rate was 48.3%, and the disease control rate was 77.0%. Median progression-free survival (PFS) was 5.6 months (95% CI, 4.5–8.7), and the median overall survival (OS) was 13.1 months (95% CI, 10.6–not reached). Grade 3–4 treatmentrelated adverse events occurred in 51.7% of patients. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≥ 2, elevated C-reactive protein, and lower programmed death-ligand 1 (PD-L1) combined positive score (CPS) were independently associated with worse PFS and OS. A prognostic risk score ranging from 0 to 5 based on these factors stratified patients into four prognostic groups with distinct survival outcomes. Median PFS ranged from not reached in the low-risk group to 2.1 months in the high-risk group. Stratifying PD-L1 CPS into three levels (<10, 10–49, ≥50) revealed a graded association between CPS and treatment outcomes, supporting the need for more nuanced PD-L1 evaluation beyond binary classification.

Conclusions
First-line anti-PD-1 therapy combined with chemotherapy demonstrated favorable real-world outcomes in ESCC. The proposed prognostic scoring system may help personalize treatment strategies.

국문 초록 (Abstract)

배경
항-programmed death-1(PD-1) 억제제와 항암화학요법의 병용은 절제 불가능하거나 전이성 식도 편평세포암(Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)의 표준 1차 치료요법이다. 그러나 실제 임상 근거는 여전히 제한적이며, 특히 예후 예측 바이오마커에 대한 자료가 부족하다.

방법
본 다기관 후향적 연구에서는 1차 치료로 pembrolizumab 또는 nivolumab과 병용하여 fluoropyrimidine과 백금 기반 항암화학요법을 병용 투여받은 전이성 또는 절제불가능한 ESCC 환자들을 분석하였다. 치료 요법은 KEYNOTE-590 및 CehckMate 648 연구와 동일한 방식으로 진행되었다. 치료 효과, 안전성, 예후 인자를 평가하였으며, 다변량 Cox 회귀분석을 통해 예후인자를 도출하고 이를 바탕으로 점수화된 예후 측정 체계를 개발하였다.

결과
종 87명의 환자 중 객관적 반응률(Objective response rate, ORR)은 48.3%, 질병 조절률(Disease control rate, DCR)은 77.0%였다. 중앙 무진행 생존기간(Progression-free survival, PFS)은 5.6개월(95% 신뢰구간, 4.5–8.7), 중앙 전체 생존기간(Overall survival, OS)은 13.1개월(95% 신뢰구간 10.6–도달하지 않음)이었다. 3–4등급의 치료관련 이상반응(treatment-related adverse events)은 환자의 51.7%에서 발생하였다. 동부종양학협력그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행상태 ≥2, 상승된 C-reactive protein, 낮은 programmed death-ligand 1(PD-L1) combined positive score(CPS)는 PFS와 OS 모두에서 독립적인 불량 예후 인자로 확인되었다. 이러한 인자를 기반으로 0에서 5점의 점수 체계를 구축하였고, 이에 따라 네 개의 예후군으로 환자를 분류했을 때 그룹 간 생존률 차이가 뚜렷하였다. 저위험군의 중앙 PFS는 도달하지 않았던 반면, 고위험군에서는 2.1개월이었다. 또한 PD-L1 CPS를 세 단계(<10, 10–49, ≥50)로 세분화할 경우 치료효과와의 연관성이 단계적으로 나타났으며, 이는 이분법적 PD-L1 평가보다 정교한 분류의 필요성을 시사하였다.

결론
일차 항-PD-1 치료와 항암화학요법의 병용치료는 실제 임상 환경에서 ESCC 환자에게 우수한 치료 성과를 보였다. 본 연구에서 제안한 예후 점수 체계는 환자별 맞춤형 치료 전략 수립에 도움이 될 것으로 기대된다.

목차 (Table of Contents)

• Summary i
• List of Tables iv
• List of Figures v
• List of Abbreviations vi
• Introduction 1
• Methods 3
• Results 8
• Discussion 26
• Conclusion 30
• References 31
• 국문 초록 37