간세포암 환자에서 ADV, AFP-PIVKA-II, MoRAL 점수를 이용한 미세혈관 침범 및 절제 후 예후 예측의 검증 : 9,061 명 대상 국제 다기관 코호트 연구 = Validation of the prediction of microvascular invasion and post- resection prognosis using ADV, AFP-PIVKA-II, and MoRAL scores in patients with hepatocellular carcinoma: An international multicenter cohort study with 9061 patients

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Microvascular invasion (MVI) is a well-known pathological prognostic factors in hepatocellular carcinoma (HCC). This study aimed to predict MVI and to assess post- resection prognosis using ADV score (multiplication of α-fetoprotein, des-γ- carboxyprothrombin [DCP; or proteins induced by vitamin K antagonists or absence-II [PIVKA-II]], and tumor volume), AP score (multiplication of AFP and PIVKA-II), and MoRAL (model to predict tumor recurrence after liver transplantation) score. Methods: This international multicenter study included 9161 patients who underwent hepatic resection for solitary HCC 1.0–10 cm from 2010 to 2017 at ten Korean and 73 Japanese centers, and were followed up until 2020. Results: Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis showed that ROC area under the curve (AUC) for diagnosis of MVI was 0.734 for ADV score at 4.7log, 0.684 for AP score at 3.7log, and 0.705 for MoRAL score at 162.0, ADV score exhibited the strongest predictive ability for MVI. ROC AUC for actuarial 5-year tumor recurrence (TR) was 0.586 for ADV score, 0.583 for AP score and 0.586 for MoRAL score, demonstrating similar prognostication efficacy. The hazard ratios for TR and overall survival (OS) demonstrated strong, stepwise positive correlations with increase in both ADV and AP scores, but not in MoRAL score. Conclusion: This validation study established that ADV score is a superior integrated biomarker for predicting post-resection prognosis in patients with HCC, outperforming both AP and MoRAL scores. AP score appears to serve as a simplified alternative to the ADV score, particularly in cases of small HCC.

국문 초록 (Abstract)

간세포암(hepatocellular carcinoma, HCC)은 전 세계적으로 높은 발병률과 사망률을 보이는 주요 악성 종양으로, 간절제술은 완치를 기대할 수 있는 근치적 치료법 중 하나 이다. 그러나 수술 후 재발은 여전히 높은 빈도로 발생하며, 이를 예측할 수 있는 신뢰 도 높은 지표의 필요성이 지속적으로 제기되고 있다. 종양 크기와 개수, 그리고 혈청 종 양표지자 α-fetoprotein (AFP) 및 des-γ-carboxy prothrombin (DCP or protein induced by vitamin K absence-II; PIVKA-II)는 각각 HCC의 예후 인자로 알려져 있으나, 단일 변수만으로는 종양의 생물학적 악성도를 충분히 반영하지 못하는 한계가 있다. 이에 본 연구에서는 AFP, DCP (or PIVKA-II), 그리고 종양 용적(tumor volume, TV) 을 통합한 정량화 지표인 ADV 점수 (ADV = AFP × DCP × TV), 두 종양표지자의 곱으 로 산출되는 AP 점수 (AP = AFP × DCP), 그리고 간이식 환자의 재발 예측 모델로 개발 된 MoRAL 점수 (MoRAL = 11 × √PIVKA-II + 2 × √AFP) 를 이용하여, 병리학적 미세 혈관침범(microvascular invasion, MVI) 예측력과 절제 후 장기 예후(종양 재발 및 생존) 를 평가하고자 하였다. 본 연구는 2010년부터 2017년까지 한국 10개, 일본 73개 기관에서 간절제술을 시행 받은 단일 종양(1–10 cm) HCC 환자 총 9,161명을 대상으로 한 다기관 후향적 관찰연구 이다. 환자의 임상·병리학적 특성, 수술 방법, 종양표지자 수치, 종양 용적, 재발 및 생존 지표를 분석하였다. ROC 곡선 분석을 통해 MVI 예측에 대한 세 점수의 AUC를 비교하 였으며, 최적 절단값(optimal cutoff)을 산출하여 Kaplan–Meier 생존곡선 및 Cox 회귀분 석을 시행하였다. MVI 예측 분석에서 ADV 점수 (AUC = 0.734) 가 AP (0.684) 및 MoRAL (0.705) 점 수보다 유의하게 높은 예측력을 보였다 (p < 0.001). 각 점수의 최적 절단값은 ADV = 4.7 log, AP = 3.7 log, MoRAL = 162.0으로 산출되었으며, 해당 기준으로 구분한 군 간의 재발(TR) 및 전체 생존(OS)에서도 유의한 차이가 확인되었다. 또한 5년 재발 예측(5- year TR)에 대한 ROC 분석에서는 새로운 절단값(ADV = 3.9 log, AP = 3.0 log, MoRAL = 149.5)을 산출하였으며, 이들 기준 역시 재발 및 생존 예후의 뚜렷한 구분력을 보였다. ADV 점수를 1.0 log 및 2.0 log 간격으로 구분하여 예후를 검증한 결과, 점수가 증가 할수록 TR 및 OS의 위험비(HR)가 단계적으로 상승하였고 (p < 0.001), 이는 ADV 점수 가 종양의 생물학적 악성도를 연속적으로 반영하는 정량적 예후 지표임을 입증하였다. 다변량 분석에서도 ADV 점수는 MVI, 대혈관 침범, 절제 유형 등과 함께 독립적인 예후 인자로 확인되었다. 결론적으로, ADV 점수는 간세포암 절제 후 예후를 예측하는 데 있어 가장 우수한 통 합 생물학적 지표로 확인되었다. AP 점수는 ADV의 단순화된 대체 지표로서 작은 종양 을 가진 환자에서 유용할 수 있으며, MoRAL 점수는 간이식 환자뿐 아니라 절제 환자에 서도 일정 수준의 예측력을 보였다. 본 연구는 한국과 일본의 대규모 다기관 데이터를 통해 ADV 점수의 국제적 타당성을 검증한 최초의 연구로, 절제 후 재발 위험 평가 및 맞춤형 추적전략 수립에 실질적 근거를 제시한다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract ⅰ
• List of Tables ⅲ
• List of Figures ⅳ
• Introduction 1
• Patients and Methods 3
• Results 4
• Discussion 15
• Conclusion 18
• References 19
• 국문요약 23