Clinical Utility of Longitudinal Circulating Tumor DNA Analysis in Metastatic Colorectal Cancer Patients Receiving Palliative Chemotherapy = 전이성 대장암 환자의 완화적 항암화학요법에서 순환 종양 DNA 종적 분석의 임상적 유용성

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: This study aims to evaluate the use of circulating tumor DNA (ctDNA) for identifying mutation profiles and monitoring dynamic changes in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) undergoing palliative chemotherapy.
Methods: This prospective observational study enrolled patients with mCRC treated at Asan Medical Center, Korea, between July 2018 and April 2020. ctDNA analysis was performed on plasma samples collected at baseline, first progression (PD), and second PD. Baseline ctDNA profiles were compared with matched tumor NGS data, and longitudinal changes in ctDNA were tracked over time. Clinical outcomes were correlated with ctDNA concentration and variant allele frequency (VAF).
Results: A total of 33 patients were included. ctDNA was detected in 93.9% of patients at baseline. The most frequent mutations were in APC and TP53 (81.8%), followed by KRAS (39.4%) and PIK3CA (30.3%). The median baseline ctDNA VAF was 17.7%, with significantly higher levels observed in patients with liver metastases. The overall concordance rate between plasma and tissue samples was 86.9%, with high accuracy in determining RAS/RAF mutation status. During treatment, acquired mutations emerged; notably, anti-EGFR therapy was associated with new RAS mutations (predominantly Q61 variants), while anti-VEGF therapy induced a broader range of genetic alterations. Elevated baseline ctDNA levels and higher maximum VAF at first PD were significantly correlated with shorter overall survival.
Conclusions: ctDNA analysis offers a non-invasive approach for comprehensive genomic profiling in mCRC. Its ability to monitor genetic alterations and predict clinical outcomes underscores its potential utility in guiding personalized treatment strategies and monitoring resistance in clinical practice.

국문 초록 (Abstract)

배경: 본 연구는 전이성 대장암 환자를 대상으로 순환종양 DNA (circulating tumor DNA, ctDNA) 기반 유전자 변이 분석과 항암치료 과정에서의 역동적 변화 모니터링이 갖는 임상적 유용성을 평가하고자 수행되었다.
방법: 2018년 7월부터 2020년 4월까지 고식적 항암화학요법을 시행받은 전이성 대장암 환자를 대상으로 전향적 관찰 연구를 진행하였다. 혈장 ctDNA는 치료 전 기저 시점, 1차 치료 후 질병 진행 시점, 2차 치료 후 질병 진행 시점에 각각 수집하였으며, 기저 ctDNA 분석 결과는 대응하는 종양 조직 기반 차세대염기서열분석 (next- generation sequencing, NGS) 결과와 비교하였다. 또한 ctDNA 농도 및 변이 대립유전자 빈도 (variant allele frequency, VAF)와 임상적 예후와의 연관성을 분석하였다.
결과: 총 33명의 환자가 분석에 포함되었으며, 기저 시점 ctDNA 검출률은 93.9%였다. 가장 빈발한 돌연변이는 APC 및 TP53 (각 81.8%)이었고, 이어 KRAS (39.4%), PIK3CA (30.3%) 변이가 확인되었다. 기저 ctDNA VAF 중앙값은 17.7%였으며, 특히 간 전이가 있는 환자에서 유의하게 높은 값을 보였다. 혈장-조직 간 유전자 분석의 전체 일치율은 86.9%였으며, 특히 ctDNA를 통한 RAS/RAF 변이 판별 정확도는 매우 우수하였다. 치료 과정에서 획득 돌연변이가 관찰되었는데, 항-EGFR 치료군에서는 주로 RAS 변이 (특히 Q61 변이)가 새롭게 출현하였고, 항-VEGF 치료군에서는 보다 이질적인 획득 유전자 변이가 확인되었다. 높은 기저 ctDNA 수준 및 1차 진행 시점의 최대 VAF 증가는 전체 생존기간 감소와 통계적으로 유의한 상관성을 보였다.
결론: 혈중 ctDNA 분석은 전이성 대장암 환자에서 비침습적으로 종양 유전체 정보를 확인하고 치료 반응 및 내성 기전을 실시간으로 추적할 수 있는 유효한 방법이다. 본 연구 결과는 ctDNA 기반 종양 유전체 분석이 정밀의료 구현 및 치료 전략 최적화에 기여할 수 있는 잠재적 임상적 가치를 지님을 시사한다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract i
• 표 및 그림 목차 iii
• Introduction 1
• Materials and methods 2
• 1. Study population 2
• 2. Sample preparation and targeted DNA sequencing 2
• 3. Somatic variant calling 3
• 4. Statistical analysis 3
• Results 4
• 1. Baseline characteristics of study patients 4
• 2. Mutation profiles and VAF of ctDNA at baseline 4
• 3. Intra-patient concordance between plasma and tumor samples 4
• 4. Acquired mutations at progression stratified by first-line treatment and
• response 5
• 5. Dynamic changes in ctDNA from baseline to progression 6
• 6. Association between baseline ctDNA and clinical outcomes 6
• Discussion 7
• Conclusions 10
• References 11
• 국문요약 15