Estrogen-dependent regulation of farnesyl diphosphate synthase in the mouse uterus and its expression in endometrial cancer = 마우스 자궁에서의 에스트로겐 의존적 farnesyl diphosphate synthase 조절과 자궁내막암에서의 발현

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The uterus is a dynamic organ in which the endometrium undergoes cyclic processes of proliferation, shedding, and regeneration under the influence of estrogen and progesterone. In particular, estrogen regulates the proliferation and differentiation of the endometrium and plays an important role in the development of gynecological diseases such as endometrial cancer. Farnesyl diphosphate synthase (FDPS) is a key enzyme involved in the mevalonate pathway, catalyzing the synthesis of farnesyl pyrophosphate (FPP), which plays an essential role in cholesterol biosynthesis and protein prenylation. In this study, we demonstrated using an in vivo mouse model that the expression of FDPS is regulated by estrogen. FDPS expression was specifically elevated during the proestrus stage of the estrous cycle and subsequently decreased. In ovariectomized (OVX) mice, FDPS expression was significantly increased 24 h after estrogen treatment, whereas this response was suppressed by treatment with the estrogen receptor alpha (ERα) antagonist, ICI 182,780. Although FDPS expression has been reported in various cancers, its role in endometrial cancer remains unclear. Histological and cellular analyses revealed that FDPS is highly expressed in human endometrial cancer tissues and in the endometrial cancer cell line Ishikawa, where it contributes to cell proliferation. These findings suggest that FDPS may play a role in the survival and growth of endometrial cancer cells. This study provides new insights into the potential function of FDPS in the uterus and suggests that targeting FDPS may represent a promising therapeutic strategy for endometrial cancer.

국문 초록 (Abstract)

자궁은 에스트로겐과 프로게스테론의 작용에 따라 자궁내막의 증식, 탈락, 재생이 반복적으로 일어나는 역동적인 기관이다. 특히 에스트로겐은 자궁내막의 증식과 분화를 조절하며, 자궁내막암 등 부인과 질환 발병에도 중요한 역할을 한다. Farnesyl diphosphate synthase(FDPS)는 mevalonate pathway에서 farnesyl pyrophosphate(FPP) 합성에 관여하는 핵심 효소로, 콜레스테롤 생합성과 단백질 프레닐화에 중요한 역할을 수행한다. 본 연구에서는 in vivo 마우스 모델을 통해 FDPS의 발현이 에스트로겐에 의해 조절됨을 확인하였다. FDPS의 발현은 발정주기 중 proestrus 단계에서 특이적으로 증가하였으며 이후 점차 감소하는 양상을 보였다. 또한 난소적출(OVX) 마우스에서 에스트로겐 처리 24시간 후 FDPS의 발현이 유의하게 증가하였고, 에스트로겐 수용체 α(ERα) 길항제인 ICI 182,780 처리에 의해 이러한 반응이 억제되었다. FDPS의 발현은 다양한 암에서 보고되었으나, 자궁내막암에서의 역할은 아직 명확히 규명되지 않았다. 조직 염색과 세포 실험 결과, FDPS는 인간 자궁내막암과 자궁내막암 세포주인 Ishikawa에서 높게 발현되었으며 세포 증식에 기여함을 확인하였다. 이러한 결과는 FDPS가 자궁내막암 세포의 생존과 성장에 관여할 가능성을 시사한다. 본 연구는 자궁 내에서 FDPS의 잠재적 기능에 대한 새로운 통찰을 제공하며, FDPS를 표적으로 하는 접근이 자궁내막암 치료의 유망한 전략이 될 수 있음을 제안한다.

목차 (Table of Contents)

• List of Tables ⅱ
• List of Figures ⅲ
• ABSTRACT ⅳ
• Ⅰ. Introduction 1
• Ⅱ. Material & Methods 3
• 2.1. Bioinformatic analysis 3
• 2.2. Animals 3
• 2.3. Hormone treatments 3
• 2.4. RNA preparation, RT-PCR and qRT-PCR 4
• 2.5. Western blot analysis 5
• 2.6. Immunofluorescence staining 5
• 2.7. Ishikawa cell culture and siRNA transfection 6
• 2.8. CCK-8 assay 7
• 2.9. Colony formation assay 7
• 2.10. Statistical analysis 8
• Ⅲ. Results 10
• 3.1. Transcriptomic profiling of estrogen response in the mouse uterus 10
• 3.2. FDPS expression in mouse uterus throughout the estrous cycle ·· 14
• 3.3. FDPS expression in E2-treated OVX mouse uterus 17
• 3.4. Estrogen-dependent expression of FDPS is mediated by ERα 20
• 3.5. FDPS expression in endometrial cancer 23
• 3.6. Functional characterization of FDPS knockdown in Ishikawa cells 26
• Ⅳ. Discussion 29
• References 32
• Abstract (in Korean) 36