Studies on neuropharmacological mechanisms of natural bioactive compounds: alleviation of IBS via gut-brain axis modulation by Ginseng Radix Rubra and depression via HPA axis-GR regulation by Aurantii Fructus Immaturus|RISS 상세보기

국문 초록 (Abstract)

과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome, IBS)과 주요 우울장애(major depressive disorder, MDD)는 서로 구분되는 임상 질환이지만, 뇌 신경계 기반 조절 회로의 기능 이상은 두 질환의 공통적인 병리기전이다. 시상하부–뇌하수체–부신 축(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA axis), 염증 반응, 장-뇌 축(gut–brain axis), 장내미생물군(gut microbiota) 간 상호작용은 뇌 신경계 회로를 정교하게 조절한다.
본 연구는 천연 생리활성물질인 홍삼(Panax ginseng C. A. Meyer, Ginseng Radix Rubra)의 IBS 개선 효과와 지각(Citrus aurantium Linne, Aurantii Fructus Immaturus) 및 네오헤스페리딘(neohesperidin, NHD)의 항우울·신경보호 효과를 동물 모델과 세포·분자 수준에서 규명하였다.
과민성 대장 증후군은 만성 복통과 배변 습관 변화를 특징으로 하는 기능성 장 질환으로, 명확한 병태생리가 확립되지 않아 근본적 치료제가 부족하다. 급성 위장관 감염 이후 발생하는 post-infectious (PI)-IBS는 장내 만성 염증, 설사, 장-뇌 축 이상, 내장 과민성 및 장내미생물 불균형을 특징으로 한다. 본 연구에서 자이모산을 장내로 주입하는 PI-IBS 마우스 모델에 홍삼을를 경구 투여한 결과, 체중 감소를 예방하고 설사를 유의적으로 완화하였다. 또한, 홍삼 투여는 장 길이 단축과 점막 비후, 염증세포 침윤을 억제하였으며, 장 조직에서 전염증성 사이토카인인 인터류킨(interleukin, IL)-1β와 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, TNF)-α 유전자 발현을 감소시켰다. 홍삼은 실험동물 장내에서 Firmicutes 문과 Bacteroidetes 문의 비율을 정상군과 유사한 정도로 조정하는 양상을 나타냈다. 또한, 홍삼은 장내미생물종 수준에서 Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus reuteri, Parabacteroides goldsteinii 등 장의 면역 기능 향상, 설사나 변비 증상의 완화, 염증 감소, 장 장벽 강화 등 장 병태 생리를 개선하는데 기여하는 장내미생물의 비율을 증가시켰다. 더불어 전전두엽 피질의 c-Fos 발현 증가와 혈중 코르티코스테론 (corticosterone) 수준을 감소시켰다. 홍삼 투여는 내장 통증을 감소시키고 개방장 테스트(open field test) 및 고가식 십자 미로(elevated plus maze, EPM) 테스트에서 총 이동 거리 및 탐색 활동의 증가로 PI-IBS에 의한 불안 행동을 완화시켰다. 이러한 결과들은 홍삼이 PI-IBS에 의한 대장 조직 손상과 염증 감소, 장내미생물 환경 개선, 내장 통증 완화를 효과적으로 나타냈음을 시사한다. 또한, 불안 유사 행동, 혈중 코르티코스테론 증가를 억제하여 장-장내미생물-뇌 축 기능 이상을 복합적으로 조절하는 효과를 보였다.
주요 우울장애는 기분 저하와 무기력과 같은 우울 행동을 특징으로 하는 복합적 정서 장애로, 다양한 병리기전이 복합적으로 작용한다. 지속적이고 과도한 스트레스는 HPA 축을 지나치게 활성화시켜 혈중 글루코코르티코이드(인간에서 코티솔, 설치류에서 코르티코스테론) 호르몬 수준을 높게 유지시키고, 뇌의 신경 염증을 유발하여 해마 신경세포의 손상과 시냅스 가소성의 저하를 유발한다. HPA 축 활성화에 의한 글루코코르티코이드의 생산은 음성 되먹임 조절에 의해 항상성을 유지하게 되는데 이 과정에서 글루코코르티코이드 수용체(glucocorticoid receptor, GR)가 핵심적으로 작용한다. 그러나 고농도의 글루코코르티코이드에 지속해서 노출되면 GR의 발현 감소를 초래하고 이는 HPA 축의 음성 되먹임 소실과 TNF-α, IL-1β, IL-6 등의 전염증성 사이토카인 발현 억제작용의 저하로 인하여 신경 염증을 유발한다고 알려져 있다.
만성 구속 스트레스(chronic restraint stress, CRS) 유도 우울증 마우스 모델에서 지각 추출물을 경구 투여한 결과, 개방형 테스트(open field test, OFT)에서 탐색 활동에 따른 총 이동 거리를 증가시켰고, 강제 수영 테스트(forced swimming test, FST)에서는 우울에 따른 부동자세 유지 시간이 현저히 감소하였다. 또한, 혈중 코르티코스테론 상승을 유의적으로 감소시켰다. 지각 투여 마우스의 해마 유전자 발현 패턴을 분석하여 주요 신호 전달 경로를 조사한 결과, 지각은 GR 신호 조절과 신경 염증 경로에 관여함을 확인하였다. CODA (Context-Oriented Directed Associations)와 COCONUT (Compound Combination-Oriented Natural Product Database with Unified Terminology) 통합 분석으로 지각의 유효성분으로 도출된 후보물질 중 네오헤스페리딘 처리는 코르티코스테론으로 유도된 N2a 세포에서 생존율 감소 및 신경 돌기 생성 억제를 유의하게 회복시켰다. NHD 경구 투여는 만성 구속 스트레스 마우스의 OFT에서 탐색 활동을 증가시키고, FST에서 부동자세를 현저히 감소시켰다. 또한, 해마 조직에서 GR 및 NR3C1 유전자 이형체(exon 110 및 17)의 발현을 증가시켰으며 혈중 코르티코스테론 및 부신 피질자극 호르몬(adrenocorticotrophic hormone, ACTH) 농도를 정상 마우스와 유사한 수준으로 조절하였다. 네오헤스페리딘은 만성 구속 스트레스에 의한 해마 TNFA, IL6, IL1A, IL1B 유전자 발현 증가를 유의적으로 억제하였다. 또한, 지질다당류 (lipopolysaccharide, LPS)를 처리한 BV2 미세아교세포에서 네오헤스페리딘은 TNF-α 및 IL-6 분비를 억제하였으나, siRNA에 의해 GR 유전자 발현이 억제된 세포에서는 그 효과가 소실되었다. 이러한 결과들은 지각 추출물과 네오헤스페리딘이 GR 발현 조절을 통하여 HPA 축의 과도한 활성화와 염증성 사이토카인의 발현을 억제함으로써 항우울 작용과 신경 보호 작용을 나타낸다는 것을 시사하였다.
본 연구는 PI-IBS 및 만성 구속 스트레스와 같이 뇌 기능 실조를 동반한 동물 모델에서 천연 생리활성물질인 홍삼과 지각 추출물이 장-장내미생물-뇌 축 및 HPA 축을 매개로 하는 병리 증상을 개선함을 규명하였다. 이러한 결과는 본 물질들이 향후 관련 질환에서 기능성 식용 소재 후보로 활용될 수 있는 가능성을 제시한다.
핵심 단어: 천연 생리 활성물질, 홍삼, 과민성 대장 증후군, 장-뇌 축, 지각, 네오헤스페리딘, 우울증, 시상하부-뇌하수체-부신 축, 글루코코르티코이드 수용체, 염증성 사이토카인

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과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome, IBS)과 주요 우울장애(major depressive disorder, MDD)는 서로 구분되는 임상 질환이지만, 뇌 신경계 기반 조절 회로의 기능 이상은 두 질환의 공통적인 병리기...

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