Obesity-Driven Epigenetic Remodeling of the Adipose-Immune Axis Exacerbates Psoriatic Inflammation = 비만-매개 전신염증이 지방세포 후성유전학적 재구조화를 통한 건선 악화 기전

국문 초록 (Abstract)

비만은 단순한 대사 이상을 넘어 전신적 염증 상태를 유도하며, 다양한 만성 염증성 질환의 주요 위험 인자로 작용하는 것으로 알려져 있다. 최근 연구에서는 비만이 건선(psoriasis)의 발생률과 중증도를 증가시키고, 치료 반응에도 부정적인 영향을 미친다는 역학적 근거가 제시되고 있으나, 비만이 건선의 면역병리를 어떻게 변화시키는지에 대한 분자적 기전은 아직 명확히 규명되지 않았다. 특히 지방조직이 단순한 에너지 저장 기관을 넘어 면역 조절 기능을 수행한다는 사실이 밝혀지면서, 비만 상태에서의 지방조직 기능장애와 염증성 환경이 피부질환과 어떤 연관이 있는지에 대한 연구의 필요성이 커지고 있다.
본 연구에서는 다양한 식이 조건과 피부 염증 유도 모델을 활용하여, 비만이 피부 염증 반응 및 지방조직의 면역대사 환경에 미치는 영향을 체계적으로 분석하였다. 먼저, 고지방식이(high-fat diet, HFD) 및 서구식이(western diet, WD)를 통해 비만 마우스 모델을 확립하였고, WD가 HFD에 비해 국소 피부 염증 반응을 더 심화시키는 경향이 있음을 확인하였다. 이어서, 동일한 HFD 모델에서 외용 imiquimod(IMQ) 또는 진피 내 IL-23 주입을 통해 건선 유사 피부염을 유도하였다. 두 모델 모두 피부 병변을 유발하였으나, IMQ 처리군에서만 지방조직의 현저한 감소, 전신 염증 반응의 증가, 그리고 피부 병변의 악화가 확인되었다. IMQ 자극을 받은 비만 마우스의 생식선주변 지방조직에서는 crown-like structure 형성과 함께 F4/80⁺ 대식세포의 침윤이 증가하였고, cleaved caspase-3, pRIP3, HO-1 등의 세포 사멸 및 스트레스 반응 표지자들의 발현이 유의미하게 증가하였다. 반면, IL-23 주입군에서는 유사한 수준의 피부염증이 유도되었음에도 지방조직의 손실이나 전신 염증 반응은 관찰되지 않았다. 이어서, 단일세포 핵 기반 RNA 및 ATAC 시퀀싱을 통합한 다중오믹스 분석을 통해, IMQ 처리군의 지방세포에서는 지방산 산화 및 활성산소종(ROS) 관련 유전자의 발현 증가와 염색질 접근성 증가가 동반되어 나타났으며, 이는 KLF4, SP1, EGR1 등의 전사인자에 의해 조절되는 후생유전학적 재편성과 관련이 있음을 확인하였다. 아울러, 지방조직 내 대식세포 구성에서도 유의한 변화가 관찰되었는데, IL-23 주입군에서는 TREM2⁺ lipid-associated macrophage가 우세한 반면, IMQ 처리군에서는 CCR2⁺ 단핵구 유래 대식세포가 증가하였고, 세포 간 신호 전달 네트워크는 현저히 약화되었다.
본 연구는 비만 상태의 지방조직이 전신 염증 자극에 민감하게 반응하며, 지방세포의 대사적 활성화 및 대식세포 조성의 재편을 통해 피부 염증을 증폭시킬 수 있음을 입증하였다. 이는 지방조직이 단순한 에너지 저장소를 넘어 피부 면역 반응의 조절자이자 염증 증폭자로 작용함을 시사한다. 본 연구는 비만과 건선 간의 병태생리학적 연결고리를 후생유전학적 및 면역대사적 관점에서 규명한 연구 중 하나로서, 향후 면역세포뿐만 아니라 지방조직을 타겟으로 하는 새로운 치료 전략 수립에 기여할 수 있는 학문적 근거를 제시한다.

목차 (Table of Contents)

• 국문 초록 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥1
• Contents ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 4
• List of Tables ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 5
• List of Figures ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 6
• Ⅰ. Introduction ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 12
• Ⅱ. Materials and Methods ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 20
• Ⅲ. Results ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 48
• Ⅳ. Discussion ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 122
• Ⅴ. References ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 131
• Graphical summary ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 139
• Abstract ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 140