변비와 파킨슨병 발생 위험의 연관성: 국민건강보험공단 표본코호트(2006-2019) 기반 성향점수매칭 분석 = Association between Constipation and the Risk of Parkinson's Disease: A Propensity Score-Matched Analysis of a Nationwide Population-Based Cohort (2006-2019)

국문 초록 (Abstract)

목적: 변비는 파킨슨병(Parkinson’s disease, PD)의 전구기 증상으로 알려져 있으나, 아시아 인구에서의 종단 근거는 제한적이다. 본 연구는 전국 단위 대한민국 코호트에서 변비와 파킨슨병 발생 위험의 연관성을 평가하고자 하였다.
방법: 국민건강보험공단 표본 코호트(National Health Insurance Service–National Sample Cohort, NHIS-NSC, 2006–2019)를 이용한 후향적 코호트 연구를 수행하였다. 2008년부터 2009년까지 기저 시점에 50세 이상이며, 파킨슨병 병력이 없는 성인을 연구 대상자로 포함하였다. 주요 노출 변수인 변비는 기저 시점에서 동일 연도 내 ICD-10 코드 K59.0이 서로 다른 진료일에 2회 이상 청구된 경우 또는 완하제 처방 총투여일수가 60일 이상인 경우로 정의하였다. 대상자는 2010년부터 2019년 동안 추적하면서 서로 다른 진료일에 ICD-10 코드 G20이 서로 다른 진료일에 2회 이상 청구된 경우를 파킨슨병 발생으로 정의하였다. 인구·사회학적 특성과 동반 질환을 공변량으로 하여 1:3 최근접 이웃 성향 점수 매칭을 시행하였다. 이후 콕스 비례위험 모형을 이용하여 위험비(hazard ratio, HR)와 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)을 추정하였다.
결과: 매칭 이전 코호트는 총 175,490명이며, 이 중에서 변비군은 6,784명, 비변비군 168,706명이었다. 매칭 후 코호트는 총 27,136명이며, 변비군은 6,784명, 비변비군 20,352명이었다. 매칭 이전 파킨슨병 발생률은 변비군 10만 인년당 295.0명, 비변비군 130.0명이었고, 발생률 비(incidence rate ratio, IRR)는 2.27(95% CI, 1.96–2.63)이었다. 매칭 후 발생률은 각각 295.0명과 187.4명이었으며, IRR는 1.57(95% CI, 1.32–1.87)이었다. 완전 보정 모형(Model 2)에서 변비는 파킨슨병 발생 위험 증가와 독립적으로 관련되었다(HR, 1.64; 95% CI, 1.31–2.04; p〈0.001). 파킨슨병 발생 위험은 나이 증가와 함께 유의하게 증가했다(60–69세 HR, 2.75; 70–79세 HR, 3.75; ≥80세 HR, 3.20; 모두 p<0.001). 여성은 남성에 비해 위험이 높았다(HR, 1.32, 95% CI, 1.10–1.60). 찰슨동반질환지수가 3점이상인 그룹에서는 파킨슨병 발생 위험 증가와 관련되었다(HR, 1.53, 95% CI, 1.21–1.95). 동반 질환 중에서는 우울(약물 기준)과 불안(약물 기준)만이 파킨슨병 발생 위험 증가와 유의하게 관련되었으며(각각 HR, 1.65; 95% CI, 1.14–2.40; HR, 1.44; 95% CI, 1.17–1.79), 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장질환, 외상성 뇌손상은 유의한 연관성이 없었다. Schoenfeld 잔차 검정에서 비례위험 가정의 뚜렷한 위반은 관찰되지 않았다.
결론: 전국 대표성을 갖춘 대한민국 표본 코호트에서 변비는 향후 파킨슨병 발생 위험 증가와 독립적으로 유의한 연관성을 보였다. 또한 우울과 불안은 다른 동반 질환과 달리 파킨슨병 발생 위험 증가와 유의하게 관련되었다. 이러한 결과는 변비는 중·노년층에서 파킨슨병 발생 위험을 체계적으로 구분하고, 조기 신경과 평가를 고려하는 데 활용 가능한 실용적인 임상적 표지자임을 시사한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Objective: Constipation is a recognized prodromal symptom of Parkinson’s disease (PD), yet longitudinal evidence in Asian populations remains limited. This study assessed the association between constipation and the risk of incident PD in a nationwide Korean cohort.
Methods: We conducted a retrospective cohort study using the National Health Insurance Service–National Sample Cohort (NHIS-NSC), covering the period from 2006 to 2019. Adults aged 50 years or older at baseline (2008–2009) with no prior history of PD were included. The primary exposure, constipation, was defined at baseline as having at least two claims with the ICD-10 code K59.0 on different visit dates within the same year or a cumulative prescription duration of laxatives of 60 days or more. Participants were followed from 2010 to 2019, and incident PD was defined as having at least two claims with the ICD-10 code G20 on different visit dates. A 1:3 nearest-neighbour propensity score matching was performed using sociodemographic characteristics and comorbidities as covariates. Cox proportional hazards models were then applied to estimate hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs).
Results: Before matching, the cohort comprised a total of 175,490 individuals, including 6,784 in the constipation group and 168,706 in the non-constipation group. After matching, the cohort included 27,136 individuals, of whom 6,784 were in the constipation group and 20,352 were in the non-constipation group. Before matching, the incidence rate of PD was 295.0 per 100,000 person-years in the constipation group and 130.0 per 100,000 person-years in the non-constipation group, yielding an incidence rate ratio (IRR) of 2.27 (95% CI, 1.96–2.63). After matching, the corresponding incidence rates were 295.0 and 187.4 per 100,000 person-years, respectively, with an IRR of 1.57 (95% CI, 1.32–1.87).
In the fully adjusted model (Model 2), constipation was independently associated with an increased risk of incident PD(hazard ratio [HR], 1.64; 95% CI, 1.31–2.04; p<0.001). The risk of PD increased significantly with advancing age(HR, 2.75 for ages 60–69 years; HR, 3.75 for ages 70–79 years; HR, 3.20 for ages ≥80 years; all p<0.001). Women had a higher risk of PD than men(HR, 1.32; 95% CI, 1.10–1.60). A Charlson Comorbidity Index score of 3 or higher was associated with an increased risk of PD(HR, 1.53; 95% CI, 1.21–1.95). Among comorbidities, only depression(defined by medication use) and anxiety(defined by medication use) were significantly associated with an increased risk of PD(HR, 1.65; 95% CI, 1.14–2.40; and HR, 1.44; 95% CI, 1.17–1.79, respectively), whereas hypertension, dyslipidemia, ischemic heart disease, and traumatic brain injury were not significantly associated with PD risk. No substantial violations of the proportional hazards assumption were observed based on Schoenfeld residuals.
Conclusions: In a nationally representative cohort from South Korea, constipation was independently and significantly associated with an increased risk of subsequent PD. In addition, unlike other comorbidities, depression and anxiety were significantly associated with an elevated risk of PD. These findings suggest that constipation may serve as a practical clinical marker for stratifying PD risk in middle-aged and older adults and for considering early neurological evaluation.

목차 (Table of Contents)

• 국문초록 ⅰ
• ABSTRACT ⅲ
• Ⅰ. 서론 1
• 1. 연구 배경과 필요성 1
• 2. 연구 목적 6
• Ⅱ. 이론적 배경 및 선행 연구 8
• 1. 파킨슨병의 개요와 전구기 8
• A. 파킨슨병의 개요와 역학 8
• B. 전구기, 비운동 증상 및 장–뇌 축 관점의 선행 연구 9
• 2. 변비의 개요와 임상적 의의 12
• A. 변비의 개념과 분류 12
• B. 변비의 역학 및 파킨슨병 맥락에서의 의의 15
• 3. 변비와 파킨슨병 연관성에 대한 선행 근거와 해석 틀 16
• A. 역학적 근거 16
• B. 병태생리학적 기전 20
• C. 대체 가설 및 연관성 해석상 고려사항 21
• Ⅲ. 연구 방법 23
• 1. 연구 설계 및 자료 23
• A. 연구 설계 23
• B. 국민건강보험공단 표본 코호트 데이터베이스 개요 24
• C. 데이터베이스 구성 25
• 2. 연구대상자 선정 및 추적 관찰 28
• A. 선정 기준 28
• B. 세척 기간 및 제외 기준 28
• C. 최종 분석 집단 및 매칭 흐름 30
• D. 추적 관찰 기간 정의 32
• 3. 변수정의 32
• A. 노출(독립 변수): 변비 32
• B. 결과(종속 변수): 파킨슨병 발생 34
• C. 공변량 35
• D. 약물 정의 41
• 4. 통계 분석 43
• A. 기술통계 및 기저 특성 43
• B. 성향 점수 추정 및 매칭 43
• C. 발생률 산출 및 생존분석 44
• D. 콕스 비례위험 모형 46
• E. 통계 소프트웨어 47
• 5. 연구 윤리 및 데이터 접근 48
• Ⅳ. 연구 결과 49
• 1. 연구대상자 구성 및 매칭 성과 49
• A. 선정 결과 및 최종 코호트 49
• B. 매칭 전·후 기저 특성 및 균형 평가 49
• C. 성향 점수 분포 및 중첩도 53
• 2. 파킨슨병 발생률 및 누적 위험 분석 54
• A. 매칭 전 코호트의 파킨슨병 발생률 및 누적 위험 54
• B. 매칭 후 코호트의 파킨슨병 발생률 및 누적 위험 54
• C. 매칭 후 코호트의 추적기간별 파킨슨병 발생률(시간층화) 57
• 3. 콕스 비례위험 모형 결과 및 진단 58
• A. 변비와 파킨슨병 발생 위험비 추정(단계별 모형) 58
• B. 모형 진단 및 가정 검토 63
• Ⅴ. 고찰 65
• Ⅵ. 결론 73
• 참고문헌 75
• 부록 92
• 감사의 글 106